microcirculationРегионарное кровообращение и микроциркуляцияRegional blood circulation and microcirculation1682-66552712-9756Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1682-6655-2023-22-2-51-57microcirculation-1193Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)ORIGINAL ARTICLES (EXPERIMENTAL INVESTIGATIONS)Сравнительное изучение сахароснижающего и кардиопротекторного действия агониста глюкагоноподобного пептида1 эксенатида, инсулина и их сочетанного применения в острой фазе ишемии/реперфузии миокарда у крыс с экспериментальным диабетом 2-го типаComparative study of the hypoglycemic and cardioprotective effects of glucagon-like peptide-1 receptors agonist exenatide, insulin and their combined use in myocardial ischemia/reperfusion injury in rats with experimental type 2 diabeteshttps://orcid.org/0000-0002-4399-0054ЗыковВ. А.ZykovV. A.

Зыков Владислав Анатольевич – соискатель

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Zykov Vladislav A. – MD applicant

2, Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

zikov247bmp@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7079-3152КрыловаИ. Б.KrylovaI. B.

Крылова Ирина Борисовна – старший научный сотрудник

197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Krylova Irina B. – Senior Staff Scientist of the Institute of ExperimentalMedicine

12, Akademica Pavlova, Saint Petersburg, 197022

irinakrylova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0994-8650ТучинаТ. П.TuchinaT. P.

Тучина Таисия Павловна – младший научный сотрудник

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Tuchina Taisiia P. – Junior Researcher of the Institute of Endocrinology

2, Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

tayka_91@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5129-9944ГалагудзаМ. М.GalagudzaM. M.

Галагудза Михаил Михайлович – д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН , директор Института экспериментальной медицины

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Galagudza Mikhail M. – Corresponding Member of Russian Academy of Sciences

2, Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

galagoudza@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian Federation2023110720232225157Copyright © Зыков В.А., Крылова И.Б., Тучина Т.П., Галагудза М.М., 20232023Зыков В.А., Крылова И.Б., Тучина Т.П., Галагудза М.М.Zykov V.A., Krylova I.B., Tuchina T.P., Galagudza M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.microcirc.ru/jour/article/view/1193

Введение. Инсулинотерапия, используемая в период острого инфаркта миокарда (ОИМ), сопряжена с высоким риском гипогликемии и высокой вариабельностью гликемии. Поэтому поиск оптимальных терапевтических подходов, сочетающих кардиопротекцию и коррекцию гликемии, является актуальным. Известно, что агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП1) проявляют защитное действие на миокард и участвуют в нормализации углеводного обмена. Совместное применение аГПП1 эксенатида и инсулина может быть эффективным и безопасным, но остается малоизученным.Целью настоящего исследования было сравнительное изучение влияния эксенатида, инсулина и их комбинации на объем поражения миокарда и уровень гликемии на модели ишемии/реперфузии (И/РП) миокарда у крыс с экспериментальным диабетом 2-го типа (СД2).Материалы и методы. У крыс самцов линии Вистар на 4–5-й день жизни моделировали неонатальный стрептозотоциновый диабет. В возрасте 3 месяцев у животных с подтвержденной гипергликемией моделировали И/РП. Группы животных формировались в зависимости от времени начала терапии инсулином, эксенатидом или их комбинацией – до или после ишемии. Ишемия – 40 мин, реперфузия 120 мин. В конце РП проводили морфологическую оценку размеров очага некроза. Оценивали динамику изменения гликемии и ее вариабельность.Результаты. Инсулин увеличивал вариабельность гликемии на 60 % и у 32–37 % животных вызывал состояние гипогликемии. Эксенатид снижал концентрацию глюкозы крови до уровня гликемии натощак и уменьшал вариабельность гликемии в 1,5–2 раза по сравнению с инсулином. Монотерапия эксенатидом до ишемии уменьшала зону некроза в 2,2 раза. Совместное применение инсулина и эксенатида сопровождалось отсутствием случаев гипогликемии и уменьшением зоны некроза в 3,2 раза по сравнению с контролем.Заключение. Совместное использование аГПП1 эксенатида и инсулина в экспериментальных условиях И/РП+СД2 является наиболее эффективным и безопасным, что делает перспективным их сочетанное применение у пациентов с СД2, как с высоким риском ОИМ, так и переносящих ОИМ.

Introduction. Insulin therapy used during acute myocardial infarction (AMI) is associated with a high risk of hypoglycemia and high glycemic variability. Therefore, the search for optimal therapeutic approaches which affect both cardioprotection and glycemic correction is relevant. It is known that agonists of glucagon-like peptide-1 (aGLP1) exhibit a protective effect on the myocardium and are involved in the normalization of carbohydrate metabolism. The combined use of аGLP1 exenatide and insulin can be more effective and safe but not insufficiently studied.The aim of this study was the comparative investigation of the effect of exenatide, insulin, and their combination on the volume of myocardial damage and the level of glycemia in the myocardial ischemia/reperfusion (I/RP) model in rats with experimental diabetes mellitus (DM2).Materials and methods. Neonatal streptozotocin diabetes was modeled in male Wistar rats on the 4th–5th day of life. At the age of 3 months, I/RP was fulfilled in animals with confirmed hyperglycemia. Experimental groups were formed depending on the time of therapy with insulin, exenatide, or their combination; before or after ischemia. Ischemia lasted for 40 min, while reperfusion was 120 min. The size of the myocardium necrosis zone and the changes in glycemia level and its variability were determined.Results. Insulin reduced glycemia, but it increased glycemic variability by 60 % and caused hypoglycemia in 32–37 % of animals. Exenatide reduced blood glucose concentration to the level of fasting glycemia and glycemic variability by 1.5–2 times compared with insulin. Exenatide given before ischemia reduced the area of necrosis by 2.2 times. The combined use of insulin and exenatide was accompanied by the absence of hypoglycemia and a decrease in the necrosis zone by 3.2 times compared to the control.Conclusion. The combined use of aGLP1exenatide and insulin in experimental conditions of I/RP+DM2 is the most effective and safe. This makes promising their joint use in patients with DM2, both at high risk of AMI and those undergoing AMI.

стрептозотоциновый сахарный диабетаГПП-1эксенатидинсулинишемия/реперфузияstreptozotocin diabetes mellitusGLP-1 antagonistexenatideinsulinischemia/reperfusionReferencesДедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24. – №3. – С. 204–221.Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, Isakov MA. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the data of the register of diabetes mellitus on 01.01.2021 // Diabetes mellitus. 2021;24(3):204–221. (In Russ.). Doi: 10.14341/DM12759.IDF Diabetes Atlas, 9th edition. Drussels: International diabetes Federation, 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org/en (accessed: 21.05.2023).IDF Diabetes Atlas, 9th edition. Drussels: International diabetes Federation, 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org/en (accessed: 21.05.2023).Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Управление сердечно-сосудистыми рисками у больных сахарным диабетом // Системные гипертензии. – 2016. – Т. 13, № 3. – С. 43–47.Zhernakova YuV, Chazova IE. Management of cardiovascular risks in patients with diabetes mellitus // Systemic hypertension. 2016;13(3):43–47. (In Russ.).Возможности снижения сердечно-сосудистых рисков у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2017. – № 9. – С. 99–103.The possibilities of reducing cardiovascular risks in patients with type 2 diabetes mellitus // Russ J Cardiol. 2017;(9):99–103. (In Russ.). Doi: 10.15829/1560-4071-2017-9-99-103.Алексеева М.А., Асымбекова Э.У. Острый коронарный синдром при сахарном диабете // Клин. физиол. кровообращения. – 2018. – Т. 15, № 3. – С. 162–168.Alekseeva MA, Asymbekova EU. Acute coronary syndrome in diabetes mellitus // Clin Physiol Circ. 2018;15(3): 162–168. (In Russ.). Doi: 10.24022/1814-6910-2018-15-3-162-168.Alonso N, Moliner P, Mauricio PD. Pathogenesis, clinical features and treatment of diabetic cardiomyopathy // Adv Exp Med Biol. 2018;1067:197–217. Doi: 10.1007/5584_2017_105.Alonso N, Moliner P, Mauricio PD. Pathogenesis, clinical features and treatment of diabetic cardiomyopathy // Adv Exp Med Biol. 2018;1067:197–217. Doi: 10.1007/5584_2017_105.Тоиров А.Э., Ташкенбаева Э.Н. Особенности течения инфаркта миокарда ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа // Вопросы науки и образования. – 2019. – Т. 77, № 28. – С. 34–45.Toirov AE, Tashkent’baeva EN. Features of the course of myocardial infarction associated with type 2 diabetes mellitus (literature review) // Issues of science and education. 2019;77(28):34–45. (In Russ.).ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, Collins BS, Hilliard ME, Isaacs D, Johnson EL, Kahan S, Khunti K, Leon J, Lyons SK, Perry ML, Prahalad P, Pratley RE, Seley JJ, Stanton RC, Gabbay RA on behalf of the American Diabetes. Improving Care and promoting health in populations: Standards of care in diabetes // Diabetes Care. 2023;46(1):10–18. Doi: 10.2337/dc23-S001.ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, Collins BS, Hilliard ME, Isaacs D, Johnson EL, Kahan S, Khunti K, Leon J, Lyons SK, Perry ML, Prahalad P, Pratley RE, Seley JJ, Stanton RC, Gabbay RA on behalf of the American Diabetes. Improving Care and promoting health in populations: Standards of care in diabetes // Diabetes Care. 2023;46(1):10–18. Doi: 10.2337/dc23-S001.Руяткина Л.А. Проблемы сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при остром коронарном синдроме // Мед. совет. – 2016. – № 4. – С. 100–109.Ruyatkina LA. Problems of hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus with acute coronary syndrome // Medical Advice. 2016;(4):100–109. (In Russ.).Muller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) // Mol Metab. 2019;30:72–130. Doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010.Muller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) // Mol Metab. 2019;30:72–130. Doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010.Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of 2 diabetes-state-of-the-art // Mol Metab. 2021;46:101–102. Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102.Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of 2 diabetes-state-of-the-art // Mol Metab. 2021;46:101–102. Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102.Chang G, Zhang D, Yu H, Zhang P, Wang Y, Zheng, A, Qin Sh. Cardioprotective effects of exenatide against oxidative stress-induced injury // Int J Mol Med. 2013;32(5):1011–1020. Doi: 10.3892/ijmm.2013.1475.Chang G, Zhang D, Yu H, Zhang P, Wang Y, Zheng, A, Qin Sh. Cardioprotective effects of exenatide against oxidative stress-induced injury // Int J Mol Med. 2013;32(5):1011–1020. Doi: 10.3892/ijmm.2013.1475.Oh YS, Jun HS. Effects of glucagon-like peptide-1 on oxidative stress and Nrf2 signaling // Int J Mol Sci. 2017; 19(1):26. Doi: 10.3390/ijms19010026.Oh YS, Jun HS. Effects of glucagon-like peptide-1 on oxidative stress and Nrf2 signaling // Int J Mol Sci. 2017; 19(1):26. Doi: 10.3390/ijms19010026.Batran R, Almutairi M, Ussher JR. Glucagon-like peptide-1 receptor mediated control of cardiac energy metabolism // Peptides. 2018;100:94–100. Doi: 10.1016/j.peptides. 2017.12.005.Batran R, Almutairi M, Ussher JR. Glucagon-like peptide-1 receptor mediated control of cardiac energy metabolism // Peptides. 2018;100:94–100. Doi: 10.1016/j.peptides. 2017.12.005.Lee KH, Ha SJ, Woo J-S, Lee G-J, Lee S-R, Kim JW, Park HK, Kim W. Exenatide prevents morphological and structural changes of mitochondria following ischaemiareperfusion injury // Heart Lung Circ. 2017;26(5):519–523. Doi: 10.1016/j.hlc.2016.08.007.Lee KH, Ha SJ, Woo J-S, Lee G-J, Lee S-R, Kim JW, Park HK, Kim W. Exenatide prevents morphological and structural changes of mitochondria following ischaemiareperfusion injury // Heart Lung Circ. 2017;26(5):519–523. Doi: 10.1016/j.hlc.2016.08.007.Garcia Del Blanco B, Otaegui I, Rodriguez-Palomares JF, Bayes-Genis A, Fernandez-Nofrerias E. Effect of combination therapy with remote ischemic conditioning and exenatide on the myocardial infarct size: a two-by-two factorial randomized trial (COMBAT-MI) // Basic Res Cardiol. 2021;116(1):4. Doi: 10.1007/s00395-021-00842-2.Garcia Del Blanco B, Otaegui I, Rodriguez-Palomares JF, Bayes-Genis A, Fernandez-Nofrerias E. Effect of combination therapy with remote ischemic conditioning and exenatide on the myocardial infarct size: a two-by-two factorial randomized trial (COMBAT-MI) // Basic Res Cardiol. 2021;116(1):4. Doi: 10.1007/s00395-021-00842-2.Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Дмитриев Ю.В. Новая модель сахарного диабета 2-го типа и диабетической нефропатии у крыс // Трансляционная мед. – 2016. – Т. 3, № 4. – С. 44–55.Bayrasheva VK, Babenko AYu., Dmitriev YuV. A new model of type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy in rats // Translational med. 2016;3(4):44–55. (In Russ.). Doi: 10.18705/2311-4495-2016-3-4-44-55.Кравчук Е.Н., Гринева Е.Н., Смолина Н.А. и др. Влияние метформина на устойчивость миокарда к ишемии-реперфузии при сахарном диабете 2 типа в эксперименте и клинической практике // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2013. – Т. 12, № 4. – С. 81–87.Kravchuk EN, Grineva EN, Smolina NA, Hudyakov AA, Galagudza MM. The effect of metformin on myocardial resistance to ischemia-reperfusion in type 2 diabetes mellitus in experiment and clinical practice // Regional blood circulation and microcirculation. 2013;12(4):81–87. (In Russ.). Doi: 10.24884/1682-6655-2013-12-4-81-87.Русанов А.Н., Родионова Т.И. Компьютерные программы и мобильные приложения для оценки вариабельности гликемии: актуальные разработки и перспективы развития // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 4. – C. 90.Rusanov AN, Rodionova TI. Computer programs and mobile applications for assessing glycemic variability: current developments and development prospects // Modern problems of science and education. 2021;(4):90. (In Russ.). Doi: 10.17513/spno.31002.Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Зилов А.В. и др. Резолюция по итогам первой рабочей встречи научно-консультативного совета по вопросу «Актуальные проблемы вариабельности гликемии как нового критерия гликемического контроля и безопасности терапии сахарного диабета» // Сахарный диабет. – 2019. – № 22. – С. 281–288.Antsiferov MB, Galstyan GR, Zilov AV, Mayorov AYu, Markova TN, Demidov NA, Koteshkova OM, Laptev DN, Vitebsk AV. Resolution on the results of the first working meeting of the Scientific Advisory Council on «Actual problems of glycemic variability as a new criteria of glycemic control and safety of diabetes mellitus therapy» // Diabetes mellitus. 2019;(22):281–288. (In Russ.). Doi: 10.14341/DM10227.Ye Y, Qian J, Castillo AC, Ling Sh, Ye H, Perez-Polo JR, Bajaj M, Birnbaum Y. Phosphodiesterase-3 inhibition augments the myocardial infarct size-limiting effects of exenatide in mice with type 2 diabetes // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(1):131–141. Doi: 10.1152/ajpheart.00609.2012.Ye Y, Qian J, Castillo AC, Ling Sh, Ye H, Perez-Polo JR, Bajaj M, Birnbaum Y. Phosphodiesterase-3 inhibition augments the myocardial infarct size-limiting effects of exenatide in mice with type 2 diabetes // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(1):131–141. Doi: 10.1152/ajpheart.00609.2012.Министерство здравоохранения РФ. Алогитмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. – 10-й выпуск, доп. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – М.; 2021. – С. 92–97.Ministry of Health of the Russian Federation. Alogythms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. 10th ed / eds by II Dedov, MV Shestakova, AYu Mayorov. Moscow, 2021:92–97. (In Russ.).Siegelaar KL, Jacober SJ, Devries JH. A decrease in glucose variability does not reduce cardiovascular event rates in type 2 diabetic patients after acute myocardial infarction. A reanalysis of the HEART2D study // Diabetes Care. 2011; 34(4):855–857. Doi: 10.2337/dc10-1684.Siegelaar KL, Jacober SJ, Devries JH. A decrease in glucose variability does not reduce cardiovascular event rates in type 2 diabetic patients after acute myocardial infarction. A reanalysis of the HEART2D study // Diabetes Care. 2011; 34(4):855–857. Doi: 10.2337/dc10-1684.Andrikou E, Tsioufis C, Andrikou I, Leontsinis I, Tousoulis D, Papanas N. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update // Hellenic J Cardiol. 2019; 60(6):347–351. Doi: 10.1016/j.hjc.2018.11.008.Andrikou E, Tsioufis C, Andrikou I, Leontsinis I, Tousoulis D, Papanas N. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update // Hellenic J Cardiol. 2019; 60(6):347–351. Doi: 10.1016/j.hjc.2018.11.008.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.