microcirculationРегионарное кровообращение и микроциркуляцияRegional blood circulation and microcirculation1682-66552712-9756Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1682-6655-2018-17-1-90-96microcirculation-156Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)ORIGINAL ARTICLES (EXPERIMENTAL INVESTIGATIONS)Кардиопротекторные эффекты производных гетероциклических аминокислот и 5-гидроксиникотиновой кислоты при доксорубицин-индуцированной кардиомиопатииCardioprotective effects of derivatives of heterocyclic amino acids and 5-hydroxynicotinic acid in doxorubicin-induced cardiomyopathyДаниленкоЛ. М.DanilenkoL. M.miladanilenko@yandex.ruПокровскийМ. В.PokrovskyM. V.pokrovskii@bsu.edu.ruДовганьА. П.DovganA. P.dovgan@bsu.edu.ruКолесниченкоП. Д.KolesnichenkoP. D.kolesnichenko_p@bsu.edu.ruТимохинаА. С.TimokhinaA. S.1214895® bsu.edu.ruКотельниковаА. С.KotelnikovaA. S.780872@bsu.edu.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университет, НИУ «БелГУ»РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian Federation2018300320181719096Copyright © Даниленко Л.М., Покровский М.В., Довгань А.П., Колесниченко П.Д., Тимохина А.С., Котельникова А.С., 20182018Даниленко Л.М., Покровский М.В., Довгань А.П., Колесниченко П.Д., Тимохина А.С., Котельникова А.С.Danilenko L.M., Pokrovsky M.V., Dovgan A.P., Kolesnichenko P.D., Timokhina A.S., Kotelnikova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.microcirc.ru/jour/article/view/156

Введение. Поиск новых соединений с кардиопротективной активностью среди производных гетероциклических аминокислот и 5-гидроксиникотиновой кислоты представляется перспективным. Цель работы - изучить кардиопротективные эффекты выбранных соединений. Материал и методы. Моделирование кардиомиопатии проводили путем введения доксорубицина (20 мг/кг), через 48 ч проводили оценку показателей сократимости левого желудочка в условиях высокого ритма сокращений 480 уд./мин в минуту в течение 15 с на фоне увеличения концентрации Са2+ до 5 ммоль в перфузате. В качестве критерия оценки кардиопротекторного действия фармакологических средств использовали коэффициент StTTI. Результаты исследования. Субстанции проявляют кардиопротективный эффект, что выражается в снижении скорости коронарной перфузии и коэффициента диастолической дисфункции (StTTI). Выводы. Изучаемые производные снижают диастолическую дисфункцию, уменьшают необратимые повреждения кардиомиоцитов.

Introduction. The search for new compounds with cardioprotective activity among the derivatives of heterocyclic amino acids and 5-hydroxynicotinic acid seems promising. Objective - to study cardioprotective effects of selected compounds. Material and methods. Modeling of cardiomyopathy was carried out by administration of doxorubicin (20 mg/kg), after 48 hours, the left ventricular contractility was evaluated in a high rhythm of contractions of 480 beats per minute for 15 seconds against the background of Ca2+ concentration increase up to 5 mmol in the perfusate. As a criterion for evaluating the cardioprotective effect of pharmacological agents, the StTTI. Results. Substances show a cardioprotective effect, which is expressed in a decrease in the rate of coronary perfusion and the coefficient of diastolic dysfunction (StTTI). Conclusion. Studied derivatives reduce diastolic dysfunction, reduce irreversible damage to cardiomyocytes.

доксорубициновая кардиомиопатияС7070ССК-77ССК-497коронарная перфузиядиастолическая дисфункцияdoxorubicin cardiopathyC7070CCK-77CCK-497 coronary perfusiondiastolic dysfunctionReferencesГуманова Н. Г., Артюшкова Е. Б., Метельская В. А. и др. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. - № 6. - С. 678-681 [Gumanova NG, Artyushkova EB, Metel'skaya VA, et al. Effect of antioxidants p Q510 and resveratrol on regulatory function of the endothelium in rats with modeled arterial hypertension. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; 143 (6):678-681. doi: 10.1007/s10517-007-0212-x (In Russ)].Гуманова Н. Г., Артюшкова Е. Б., Метельская В. А. и др. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. - № 6. - С. 678-681 [Gumanova NG, Artyushkova EB, Metel'skaya VA, et al. Effect of antioxidants p Q510 and resveratrol on regulatory function of the endothelium in rats with modeled arterial hypertension. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; 143 (6):678-681. doi: 10.1007/s10517-007-0212-x (In Russ)].Корокин М. В., Пашин Е. Н., Бобраков К. Е. и др. Изучение эндотелиопротекторного и коронарного действия 3-оксипиридина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4. - С. 104-108 [Korokin MV, Pashin EN, Bevabakov KE, et al. Studying endothelioprotection and coronary action of derivatives 3-oksipiridin. Kuban Research Medical Bulletin. 2009;(4):104-108 (In Russ)].Корокин М. В., Пашин Е. Н., Бобраков К. Е. и др. Изучение эндотелиопротекторного и коронарного действия 3-оксипиридина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4. - С. 104-108 [Korokin MV, Pashin EN, Bevabakov KE, et al. Studying endothelioprotection and coronary action of derivatives 3-oksipiridin. Kuban Research Medical Bulletin. 2009;(4):104-108 (In Russ)].Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6. - C. 66-75 [Matyash MG, Kravchuk TL, Vysotskaya VV, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of development and clinical manifestations. Siberian Oncological Journal. 2008;(6):66-75 (In Russ)].Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6. - C. 66-75 [Matyash MG, Kravchuk TL, Vysotskaya VV, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of development and clinical manifestations. Siberian Oncological Journal. 2008;(6):66-75 (In Russ)].Скачилова С. Я., Кесарев О. Г., Даниленко Л. М. и др. Фармакологическая коррекция L-NAME индуцированного дефицита оксида производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 2. - № 1. - С. 36-41 [Skachilova SY, Kesarev OG, Danilenko LM. Pharmacological correction of L-NAME-induced oxide deficiency with derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(1):36-41. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38 (In Russ)].Скачилова С. Я., Кесарев О. Г., Даниленко Л. М. и др. Фармакологическая коррекция L-NAME индуцированного дефицита оксида производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 2. - № 1. - С. 36-41 [Skachilova SY, Kesarev OG, Danilenko LM. Pharmacological correction of L-NAME-induced oxide deficiency with derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(1):36-41. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38 (In Russ)].Тарасова А. П., Даниленко Л. М., Татаренкова И. А. и др. Оценка кардиопротекторных эффектов инкретиномиметиков эксенатида и вилдаглиптина в эксперименте // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 3. - № 2. - С. 57-63 [Tarasova AP, Danilenko LM, Tatarenkova IA, et al. Evaluation of cardioprotective effects of the incritinmimetics exenatideand vildagliptin in the experiment. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2017; 3(2):57-63. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-2-57-63 (In Russ)].Тарасова А. П., Даниленко Л. М., Татаренкова И. А. и др. Оценка кардиопротекторных эффектов инкретиномиметиков эксенатида и вилдаглиптина в эксперименте // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 3. - № 2. - С. 57-63 [Tarasova AP, Danilenko LM, Tatarenkova IA, et al. Evaluation of cardioprotective effects of the incritinmimetics exenatideand vildagliptin in the experiment. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2017; 3(2):57-63. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-2-57-63 (In Russ)].Фролова О. Г., Гладченко М. П., Артюшкова Е. Б. и др. Проблема кардиотоксичности цисплатина и возможности преодоления с использованием иммобилизованной формы цисплатина и цитопротектора // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319 [Frolova OG, Gladchenko MP, Artyushkova EB, et al. The problem of cardiac toxicity of cisplatin and the possibility of overcoming with the use of an immobilized form of cisplatin and a cytoprotector. Modern problems of science and education. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319. 2016;(5) (In Russ)].Фролова О. Г., Гладченко М. П., Артюшкова Е. Б. и др. Проблема кардиотоксичности цисплатина и возможности преодоления с использованием иммобилизованной формы цисплатина и цитопротектора // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319 [Frolova OG, Gladchenko MP, Artyushkova EB, et al. The problem of cardiac toxicity of cisplatin and the possibility of overcoming with the use of an immobilized form of cisplatin and a cytoprotector. Modern problems of science and education. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319. 2016;(5) (In Russ)].Цепелева С. А., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты ингибитора аргиназы L-норвалина при моделировании L-NAME индуцированного дефицита оксида азота // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4. - С. 185-188 [Tsepeleva SA, Pokrovskii MV, Pokrovskaya TG, et al. Cardio- and endotelioprotective effects of arginase inhibitor L-norvalin at modelling L-NAME indused deficiency of nitric oxide. Kuban Research Medical Bulletin. 2011;4:185-188 (In Russ).]Цепелева С. А., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты ингибитора аргиназы L-норвалина при моделировании L-NAME индуцированного дефицита оксида азота // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4. - С. 185-188 [Tsepeleva SA, Pokrovskii MV, Pokrovskaya TG, et al. Cardio- and endotelioprotective effects of arginase inhibitor L-norvalin at modelling L-NAME indused deficiency of nitric oxide. Kuban Research Medical Bulletin. 2011;4:185-188 (In Russ).]Черноморцева Е. С., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Экспериментальное изучение кардиопротекторного и эндотелиопротекторного действия макралидов и азолидов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 2. - С. 29-31 [Chernomortseva ES, Pokrovskii MV, Pokrovskaia TG, et al. Experimental study of cardioprotective and endothelioprotective action of macrolides and azalides. Experimental and clinical pharmacology. 2009;72(2):29-31 (In Russ)].Черноморцева Е. С., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Экспериментальное изучение кардиопротекторного и эндотелиопротекторного действия макралидов и азолидов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 2. - С. 29-31 [Chernomortseva ES, Pokrovskii MV, Pokrovskaia TG, et al. Experimental study of cardioprotective and endothelioprotective action of macrolides and azalides. Experimental and clinical pharmacology. 2009;72(2):29-31 (In Russ)].Armstrong SC. Anti-oxidants and apoptosis: attenuation of doxorubicin induced cardiomyopathy by carvedilol. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:817-821. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.07.001.Armstrong SC. Anti-oxidants and apoptosis: attenuation of doxorubicin induced cardiomyopathy by carvedilol. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:817-821. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.07.001.Corna G., Santambrogio P., Minotti G., Cairo G. Doxorubicin paradoxically protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin. J. Biol. Chem. 2004;279:13738-13745. doi: 10.1074/jbc.m310106200.Corna G., Santambrogio P., Minotti G., Cairo G. Doxorubicin paradoxically protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin. J. Biol. Chem. 2004;279:13738-13745. doi: 10.1074/jbc.m310106200.Danilenko LM, Pokrovskii MV. 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate: new concept of realization of cardioprotective effect. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014;5(6):1419-1422. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38.Danilenko LM, Pokrovskii MV. 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate: new concept of realization of cardioprotective effect. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014;5(6):1419-1422. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38.Keizer HG, Pinedo HM, Schuurhuis GJ, Joenje H. Doxorubicin (Adriamycin): A Critical Review of Free Radical-Dependent Mechanisms of Cytotoxicity. Pharmacol Ther. 2000;47:219-231. doi: 10.1016/0163-7258(90)90088-j.Keizer HG, Pinedo HM, Schuurhuis GJ, Joenje H. Doxorubicin (Adriamycin): A Critical Review of Free Radical-Dependent Mechanisms of Cytotoxicity. Pharmacol Ther. 2000;47:219-231. doi: 10.1016/0163-7258(90)90088-j.Kochkarov VI, Molchanova OV, Pokrovskii MV, et al. Endothelium-protective action of thioctic acid and rosuvastatin combination at concomitant hypoestrogen and L-NAME-induced deficit of nitric oxide. Research Journal of Pharmaceutical Biological and Chemical Sciences. 2014;5(5):1054-1057.Kochkarov VI, Molchanova OV, Pokrovskii MV, et al. Endothelium-protective action of thioctic acid and rosuvastatin combination at concomitant hypoestrogen and L-NAME-induced deficit of nitric oxide. Research Journal of Pharmaceutical Biological and Chemical Sciences. 2014;5(5):1054-1057.Lebrecht D, Geist A, Ketelsen UP et al. Dexrazoxane prevents doxorubicin-induced long-term cardiotoxicity and protects myocardial mitochondria from genetic andfunctional lesions in rats. Br. J. Pharmacol. 2007;151:771-778. doi: 10.1038/sj.bjp.0707294.Lebrecht D, Geist A, Ketelsen UP et al. Dexrazoxane prevents doxorubicin-induced long-term cardiotoxicity and protects myocardial mitochondria from genetic andfunctional lesions in rats. Br. J. Pharmacol. 2007;151:771-778. doi: 10.1038/sj.bjp.0707294.Machado V, Cabral A, Monteiro P et al. Carvedilol as a protector against the cardiotoxicity induced by anthracyclines (doxorubicin). Rev. Port. Cardiol. 2008;27:1277-1296.Machado V, Cabral A, Monteiro P et al. Carvedilol as a protector against the cardiotoxicity induced by anthracyclines (doxorubicin). Rev. Port. Cardiol. 2008;27:1277-1296.Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Не-антрациклиновая кардиотоксичность // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. - C. 73-82 [Matjash MG, Kravchuk TL, Vysockaja VV, et al. Neantraciklinovaja kardiotoksichnost. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2009;5:73-82 (In Russ)].Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Не-антрациклиновая кардиотоксичность // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. - C. 73-82 [Matjash MG, Kravchuk TL, Vysockaja VV, et al. Neantraciklinovaja kardiotoksichnost. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2009;5:73-82 (In Russ)].Minotti G, Menna P Salvatorelli E et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. 2004;56:185-229. doi: 10.1124/pr.56.2.6.Minotti G, Menna P Salvatorelli E et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. 2004;56:185-229. doi: 10.1124/pr.56.2.6.Mukhopadhyay P, Rajesh M, Batkai S et al. Role of superoxide, nitric oxide, and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009;296:1466-1483. doi: 10.1152/ajpheart.00795.2008.Mukhopadhyay P, Rajesh M, Batkai S et al. Role of superoxide, nitric oxide, and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009;296:1466-1483. doi: 10.1152/ajpheart.00795.2008.Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009;58(4):975-983. doi: 10.2337/db08-1193.Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009;58(4):975-983. doi: 10.2337/db08-1193.Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL et al. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012;52(6):1213-1225. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL et al. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012;52(6):1213-1225. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.Ohkawa H, Ohidhi N., Yagi K. Assay for peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979;95:351-358. doi: 10.1016/0003-2697(79)90738-3.Ohkawa H, Ohidhi N., Yagi K. Assay for peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979;95:351-358. doi: 10.1016/0003-2697(79)90738-3.Popelova O, Sterba, M, Simunek T. et al. Deferiprone does not protect against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo. Pharmacol Exp.Ther. 2008;326(1):259-269. doi: 10.1124/jpet.108.137604.Popelova O, Sterba, M, Simunek T. et al. Deferiprone does not protect against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo. Pharmacol Exp.Ther. 2008;326(1):259-269. doi: 10.1124/jpet.108.137604.Quiles JL, Huertas JR, Battino M. et al. Antioxidant nutrients and adriamycin toxicity. Toxicology. 2002;180:7995. doi: 10.1016/s0300-483x(02)00383-9.Quiles JL, Huertas JR, Battino M. et al. Antioxidant nutrients and adriamycin toxicity. Toxicology. 2002;180:7995. doi: 10.1016/s0300-483x(02)00383-9.Simunek T, Sterba M, Popelova O, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacol Rep. 2009;61(1):154-71. doi: 10.1016/s1734-1140(09)70018-0.Simunek T, Sterba M, Popelova O, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacol Rep. 2009;61(1):154-71. doi: 10.1016/s1734-1140(09)70018-0.Spallarossa P, Garibaldi S, Altieri P et al. Carvedilol prevents doxorubicin-induced free radical release and apoptosis in cardiomyocytes in vitro. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:837-846. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.05.024.Spallarossa P, Garibaldi S, Altieri P et al. Carvedilol prevents doxorubicin-induced free radical release and apoptosis in cardiomyocytes in vitro. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:837-846. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.05.024.Vavrova A, Popelov6 O, Sterba M et al. In vivo and in vitro assessment of the role of glutathione antioxidant system in anthracycline-induced cardiotoxicity. Arch Toxicol. 2011;85(5):525-535. doi: 10.1007/s00204-010-0615-8.Vavrova A, Popelov6 O, Sterba M et al. In vivo and in vitro assessment of the role of glutathione antioxidant system in anthracycline-induced cardiotoxicity. Arch Toxicol. 2011;85(5):525-535. doi: 10.1007/s00204-010-0615-8.Vivenza D, Feola M, Garrone O et al. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and the glutathione S-transferase Mu, Pi and Theta gene polymorphisms in cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy for breast carci noma. Int J Biol Markers. 2013;28(4):336-347. doi: 10.5301/ jbm.5000041.Vivenza D, Feola M, Garrone O et al. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and the glutathione S-transferase Mu, Pi and Theta gene polymorphisms in cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy for breast carci noma. Int J Biol Markers. 2013;28(4):336-347. doi: 10.5301/ jbm.5000041.Vives-Bauza C. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):378-383. doi: 10.1073/pnas.0911187107.Vives-Bauza C. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):378-383. doi: 10.1073/pnas.0911187107.Zhang YW, Shi J, Li YJ, Wei L. Cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2009;57(6):435-445. doi: 10.1007/s00005-009-0051-8.Zhang YW, Shi J, Li YJ, Wei L. Cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2009;57(6):435-445. doi: 10.1007/s00005-009-0051-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.