microcirculationРегионарное кровообращение и микроциркуляцияRegional blood circulation and microcirculation1682-66552712-9756Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1682-6655-2018-17-2-71-77microcirculation-169Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)ORIGINAL ARTICLES (EXPERIMENTAL INVESTIGATIONS)Влияние комбинации агониста рецептора GPR119 с метформином и ситаглиптином на мозговой кровоток, функциональное состояние эндотелия и уровень липидов у животных, содержавшихся в условиях высокожировой и калорийной диетыInfluence of novel GPR119 agonist in combination with metformin and sitagliptin on lipid profile and endothelial function in rats fed a high-fat dietКуркинД. В.KurkinD. V.strannik986@mail.ruБакулинД. А.BakulinD. A.mbfdoc@gmail.comВолотоваЕ. В.VolotovaE. V.ev.volotova@gmail.comЛогвиноваЕ. О.LogvinovaE. O.life-d@mail.ruАвдиенкоК. А.AvdienkoK. A.avdienko.ksenya@mail.ruТюренковИ. Н.TyurenkovI. N.int1943@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Volgograd State Medical University»Russian Federation2018300620181727177Copyright © Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Логвинова Е.О., Авдиенко К.А., Тюренков И.Н., 20182018Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Логвинова Е.О., Авдиенко К.А., Тюренков И.Н.Kurkin D.V., Bakulin D.A., Volotova E.V., Logvinova E.O., Avdienko K.A., Tyurenkov I.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.microcirc.ru/jour/article/view/169

Проведено изучение влияния агониста GPR119 (ZB-16) в комбинации с метформином или ситаглиптином на уровень липидов и эндотелиальную функцию у животных, содержавшихся в условиях высокожировой диеты в течение 12 недель. В опытных группах средняя масса в условиях диеты увеличилась незначительно (ZB-16 и ZB-16+ситаглиптин), либо уменьшилась (метформин и ZB-16+метформин -3,3 и -9,7 % соответственно) и была значимо ниже по сравнению с контрольной (+22,8 %) (p<0,05). Во всех опытных группах изменения липидного спектра были менее выраженными по сравнению с контрольной. Эндотелийзависимая вазодилатация и вазоконстрикция в опытных группах была сопоставима и значимо превышали показатели в группе без лечения (p<0,05). Несмотря на содержание в условиях высокожировой диеты в группах, получавших гипогликемическую терапию, уровень мозгового кровотока и параметры функционального состояния эндотелия были сопоставимы с таковыми в интактной группой.

Aim. Study the influence of novel GPR119 agonist in combination with metformin and sitagliptin on lipid profile and endothelial function in rats fed a high-fat diet. Methods and Results. The study was carried out on female rats with an initial weight of 305-320 g. For 12 weeks, rats fed a high-fat diet, and simultaneously started treatment with GPR119 receptor agonist - ZB-16, metformin and sitagliptin or its combinations. After 12 weeks rats were weighed and lipid profile, cerebral blood flow and endothelial function were evaluated. Preventive administration of GPR119 agonist in combination with metformin and sitagliptin prevents weight gain, reduces the severity of lipid metabolism disorders and restores the endothelial function in rats fed a high-fat diet (p<0.05).

GPR119метформинситаглиптиножирениеэндотелийкрысыGPR119metforminsitagliptinobesitydyslipidemiaendothelial dysfunctionReferencesГалстян Г. Р., Каратаева Е. А., Юдович Е. А. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 4. - С. 286-298. doi: 10.14341/dm8804. [Galstyan GR, Karataeva EA, Yudovich EA. Evolution of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes treatment. Diabetes mellitus. 2017;20(4):286- 298. (In Russ)].Галстян Г. Р., Каратаева Е. А., Юдович Е. А. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 4. - С. 286-298. doi: 10.14341/dm8804. [Galstyan GR, Karataeva EA, Yudovich EA. Evolution of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes treatment. Diabetes mellitus. 2017;20(4):286- 298. (In Russ)].Дегтярь Н. И., Герасименко Н. Д., Расин М. С. Эндотелий и системное воспаление: роль ядерных транскрипционных факторов и терапевтические возможности (обзор литературы) // Артериальная гипертензия. - 2016. - № 4 (48). - С. 21-25. doi: 10.22141/2224-1485.4.48.2016.76991. [Degtjar NI, Gerasimenko ND, Rasin MS. Endothelium and systemic inflammation: role of nuclear transcription factors and therapeutic possibilities (literature review). Hypertension. 2016;(4):21-25. (In Russ)].Дегтярь Н. И., Герасименко Н. Д., Расин М. С. Эндотелий и системное воспаление: роль ядерных транскрипционных факторов и терапевтические возможности (обзор литературы) // Артериальная гипертензия. - 2016. - № 4 (48). - С. 21-25. doi: 10.22141/2224-1485.4.48.2016.76991. [Degtjar NI, Gerasimenko ND, Rasin MS. Endothelium and systemic inflammation: role of nuclear transcription factors and therapeutic possibilities (literature review). Hypertension. 2016;(4):21-25. (In Russ)].Дедов И. И., Концевая А. В., Шестакова М. В. и др. Экономические затраты на сахарный диабет 2 типа и его основные сердечно-сосудистые осложнения в Российской Федерации // Сахарный диабет. - 2016. - № 6. - С. 518-526. doi: 10.14341/DM8153. [Dedov II, Kontsevaya AV, Shestakova MV. Economic evaluation of type 2 diabetes mellitus burden and its main cardiovascular complications in the Russian Federation. Diabetes Mellitus. 2016;19(6):518-527. (In Russ)].Дедов И. И., Концевая А. В., Шестакова М. В. и др. Экономические затраты на сахарный диабет 2 типа и его основные сердечно-сосудистые осложнения в Российской Федерации // Сахарный диабет. - 2016. - № 6. - С. 518-526. doi: 10.14341/DM8153. [Dedov II, Kontsevaya AV, Shestakova MV. Economic evaluation of type 2 diabetes mellitus burden and its main cardiovascular complications in the Russian Federation. Diabetes Mellitus. 2016;19(6):518-527. (In Russ)].Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. - 8-й вып. // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 1S. - C. 1-121. doi: 10.14341/dm20171s8. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-212. (In Russ)].Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. - 8-й вып. // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 1S. - C. 1-121. doi: 10.14341/dm20171s8. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-212. (In Russ)].Могильницькая Л. А., Маньковский Б. Н. Повышение уровня эндотелиального моноцитактивирующего пептида-II в сыворотке крови больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т. 13. - № 3. - С. 49-53. doi: 10.14341/omet2016349-53. [Mogylnytska LA, Mankovsky BN. An elevated serum level of endothelial monocyte activating polypeptide-II in patients with arterial hypertension with and without type 2 diabetes and obesity. Obesity and metabolism. 2016;13(3):49-53. (In Russ)].Могильницькая Л. А., Маньковский Б. Н. Повышение уровня эндотелиального моноцитактивирующего пептида-II в сыворотке крови больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т. 13. - № 3. - С. 49-53. doi: 10.14341/omet2016349-53. [Mogylnytska LA, Mankovsky BN. An elevated serum level of endothelial monocyte activating polypeptide-II in patients with arterial hypertension with and without type 2 diabetes and obesity. Obesity and metabolism. 2016;13(3):49-53. (In Russ)].Решетняк М. В., Хирмаков В. Н., Зыбина Н. Н. и др. Модель метаболического синдрома, вызванного кормлением фруктозой: патологические взаимосвязи обменных нарушений. // Медицинский академический журнал. - 2011. - Т. 11. - № 3 - С. 23-27. [Reshetnyak Mv, Khirmanov VN, Zybina NN, et al. Fructose-fed model of the metabolic syndrome: pathogenetic relationships between metabolic disorders. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2011;11(3):23-27. (In Russ)].Решетняк М. В., Хирмаков В. Н., Зыбина Н. Н. и др. Модель метаболического синдрома, вызванного кормлением фруктозой: патологические взаимосвязи обменных нарушений. // Медицинский академический журнал. - 2011. - Т. 11. - № 3 - С. 23-27. [Reshetnyak Mv, Khirmanov VN, Zybina NN, et al. Fructose-fed model of the metabolic syndrome: pathogenetic relationships between metabolic disorders. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2011;11(3):23-27. (In Russ)].Тюренков И. Н., Куркин Д. В., Бакулин Д. А. и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. // Проблемы эндокринол. - 2016. - Т. 62. - № 1. - С. 44-49. doi:10.14341/probl201662144-49. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Problemy Endocrinologii. 2016;62(1):44-49. (In Russ)].Тюренков И. Н., Куркин Д. В., Бакулин Д. А. и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. // Проблемы эндокринол. - 2016. - Т. 62. - № 1. - С. 44-49. doi:10.14341/probl201662144-49. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Problemy Endocrinologii. 2016;62(1):44-49. (In Russ)].Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал / И. Н. Тюренков, Д. А. Бакулин, Д. В. Куркин, Е. В. Волотова // Вестн. Росс. акад. мед. наук. - 2017. - Т. 72. - № 1. - С. 66-75. doi: 10.15690/vramn732. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV. Cardiovascular effects of incretin-based therapies and their therapeutic potential. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017;72(1):66-75. (In Russ)].Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал / И. Н. Тюренков, Д. А. Бакулин, Д. В. Куркин, Е. В. Волотова // Вестн. Росс. акад. мед. наук. - 2017. - Т. 72. - № 1. - С. 66-75. doi: 10.15690/vramn732. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV. Cardiovascular effects of incretin-based therapies and their therapeutic potential. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2017;72(1):66-75. (In Russ)].Тюренков И. Н., Куркин Д. В., Бакулин Д. А. и др. Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина // Проблемы эндокринол. - 2016. - Т. 62. - № 1. - С. 38-43. doi:10.14341/probl201662138-43. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. Comparing hypoglycemic activity of novel GPR119 agonist and DPP-4 inhibitor sitagliptin. Problemy Endocrinologii. 2016;62(1):38-43. (In Russ)].Тюренков И. Н., Куркин Д. В., Бакулин Д. А. и др. Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина // Проблемы эндокринол. - 2016. - Т. 62. - № 1. - С. 38-43. doi:10.14341/probl201662138-43. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. Comparing hypoglycemic activity of novel GPR119 agonist and DPP-4 inhibitor sitagliptin. Problemy Endocrinologii. 2016;62(1):38-43. (In Russ)].Al-Barazanji K, McNulty J, Binz J et al. Synergistic Effects of a GPR119 Agonist with Metformin on Weight Loss in Diet-Induced Obese Mice. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353(3):496-504. doi: 10.1124/jpet.115.222828.Al-Barazanji K, McNulty J, Binz J et al. Synergistic Effects of a GPR119 Agonist with Metformin on Weight Loss in Diet-Induced Obese Mice. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353(3):496-504. doi: 10.1124/jpet.115.222828.Ismail TA, Soliman MM, Nassan MA. Molecular and immunohistochemical effects of metformin in a rat model of type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med. 2015;9(5):1921-1930. doi: 10.3892/etm.2015.2354.Ismail TA, Soliman MM, Nassan MA. Molecular and immunohistochemical effects of metformin in a rat model of type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med. 2015;9(5):1921-1930. doi: 10.3892/etm.2015.2354.Park YH., Choi HH., Lee DH, et al. YH18421, a novel GPR119 agonist exerts sustained glucose lowering and weight loss in diabetic mouse model. Arch Pharm Res. 2017;40(6):772-782. doi: 10.1007/s12272-017-0925-yPark YH., Choi HH., Lee DH, et al. YH18421, a novel GPR119 agonist exerts sustained glucose lowering and weight loss in diabetic mouse model. Arch Pharm Res. 2017;40(6):772-782. doi: 10.1007/s12272-017-0925-yPoucher SM, Cheetham S, Francis J, et al. Effects of saxagliptin and sitagliptin on glycaemic control and pancreatic beta-cell mass in a streptozotocin-induced mouse model of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):918-926. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01619.x.Poucher SM, Cheetham S, Francis J, et al. Effects of saxagliptin and sitagliptin on glycaemic control and pancreatic beta-cell mass in a streptozotocin-induced mouse model of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):918-926. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01619.x.Ritter K, Buning C, Halland N et al. G protein-coupled receptor 119 (GPR119) agonists for the treatment of diabetes: recent progress and prevailing challenges. J Med Chem. 2016;59(8):3579-3592. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01198.Ritter K, Buning C, Halland N et al. G protein-coupled receptor 119 (GPR119) agonists for the treatment of diabetes: recent progress and prevailing challenges. J Med Chem. 2016;59(8):3579-3592. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01198.Shah U, Edmondson S, Szewczyk JW Recent Advances in the Discovery of GPR119 Agonists. In: Jones RM, editors. New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2012. p. 177-214. doi: 10.1039/9781849735322-00177.Shah U, Edmondson S, Szewczyk JW Recent Advances in the Discovery of GPR119 Agonists. In: Jones RM, editors. New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2012. p. 177-214. doi: 10.1039/9781849735322-00177.Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi Met al. Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function andglycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):84. doi: 10.1186/s12933-017-0564-0.Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi Met al. Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function andglycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):84. doi: 10.1186/s12933-017-0564-0.Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. ZB-16, a novel GPR119 agonist, relieves the severity of streptozotocin-nicotinamide induced diabetes in rats. Frontiers in Endocrinology. 2017. Vol. 8. № JULY. P. 1-8. doi: 10.3389/fendo.2017.00152.Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. ZB-16, a novel GPR119 agonist, relieves the severity of streptozotocin-nicotinamide induced diabetes in rats. Frontiers in Endocrinology. 2017. Vol. 8. № JULY. P. 1-8. doi: 10.3389/fendo.2017.00152.Wu H, Chen H, Hu PC. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as surrogate biomarkers in vascular dysfunction. Clin Lab. 2007;53(5-6):285-295.Wu H, Chen H, Hu PC. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as surrogate biomarkers in vascular dysfunction. Clin Lab. 2007;53(5-6):285-295.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.