microcirculationРегионарное кровообращение и микроциркуляцияRegional blood circulation and microcirculation1682-66552712-9756Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1682-6655-2016-15-3-81-85microcirculation-83Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИEXPERIMENTAL INVESTIGATIONSИсследование кардиопротективных эффектов новых ингибиторов некроптоза - некросульфонамида и некростатина-1s на модели перфузии изолированного сердца у крысThe investigation of cardioprotective effects of novel necroptosis inhibitors - necrosulfonamide and necrostatin-1s in the rat model of isolated perfused rat heartДмитриевЮ. В.DmitrievYu. V.yury.v.dmitriev@gmail.comМинасянС. М.MinasianS. M.carkis@yandex.ruДемченкоЕ. А.DemchenkoE. A.elenademchenko2006@rambler.ruБайрашеваВ. К.BayrashevaV. K.bayrasheva_med@mail.ruГалагудзаМ. М.GalagudzaM. M.galagoudza@mail.ruСеверо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. АлмазоваРоссияFederal Almazov North-West Medical Research CentreRussian FederationСеверо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. ПавловаРоссияFederal Almazov North-West Medical Research Centre; First I.P. Pavlov Federal Medical UniversityRussian Federation2016300920161538185Copyright © Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Демченко Е.А., Байрашева В.К., Галагудза М.М., 20162016Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Демченко Е.А., Байрашева В.К., Галагудза М.М.Dmitriev Y.V., Minasian S.M., Demchenko E.A., Bayrasheva V.K., Galagudza M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.microcirc.ru/jour/article/view/83

Минимизация необратимого повреждения миокарда после эпизода ишемии-реперфузии остается актуальной и до конца нерешенной проблемой. Среди множества фармакологических агентов, показавших свою эффективность в экспериментальных исследованиях, только единицы находят подтверждение своей эффективности в клинических исследованиях. В последние годы интерес исследователей прикован к механизмам развития программируемого некроза или некроптоза, имеющего молекулярные мишени для подавления. В настоящей работе нами на модели глобальной ишемии-реперфузии миокарда у крыс исследованы кардиопротективные эффекты высокоактивных и низкотоксичных ингибиторов некроптоза - некросульфонамида и некростатина-1s. Продемонстрирован инфаркт-лимитирующий эффект данных соединений, а также лучшие параметры внутрисердечной гемодинамики после эпизода глобальной ишемии-реперфузии. Данные соединения могут представлять интерес для дальнейших доклинических исследований.

Minimization of irreversible myocardial damage after ischemia-reperfusion episode remains valid and unsolved problem. Among of many pharmacological agents have been effective in experimental studies, only a few of them are evidence of its efficacy in clinical trials. This is largely explained by the mechanism of action of these compounds, aimed primarily at preventing reperfusion injury, and do not affect myocardial cells subjected to prolonged ischemia without reperfusion. In recent years, the interest of researchers confined to the mechanisms of programmed necrosis or necroptosis, which morphologically has no different to necrosis, but has molecular targets for suppression. In this paper, on the model of global ischemia-reperfusion in rats we have studied cardioprotective effects of high-activity and low-toxicity necroptosis inhibitors - necrosulfonamide and necrostatin-1s. We demonstrated the infarct-limiting effect of these compounds, as well as the best parameters of intracardiac hemodynamics after an episode of global ischemia-reperfusion. We believe these compounds are interesting for further preclinical studies.

кардиопротекцияишемическое и реперфузионное повреждение миокарданекроптознекросульфонамиднекростатин-1scardioprotectionmyocardial ischemia-reperfusion injurypreservation solutionsReferencesМинасян С.М., Галагудза М.М., Сонин Д.Л. и соавт. Методика перфузии изолированного сердца крысы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009. Т. 8. № 4. С. 54-59.Минасян С.М., Галагудза М.М., Сонин Д.Л. и соавт. Методика перфузии изолированного сердца крысы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009. Т. 8. № 4. С. 54-59.Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Васина Л.В. и соавт. Влияние ингибиторов некроптоза и аутофагии на морфофункциональное состояние миокарда при холодовой консервации донорского сердца крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159. № 6. С. 773-778.Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Васина Л.В. и соавт. Влияние ингибиторов некроптоза и аутофагии на морфофункциональное состояние миокарда при холодовой консервации донорского сердца крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159. № 6. С. 773-778.Degterev A., Huang Z., Boyce M. et al. Chemical inhibitor ofnonapoptotic cell death with therapeutic potential in ischemic brain injury // Nat. Chem. Biol. 2005. Vol. 1. № 2. P. 116-119.Degterev A., Huang Z., Boyce M. et al. Chemical inhibitor ofnonapoptotic cell death with therapeutic potential in ischemic brain injury // Nat. Chem. Biol. 2005. Vol. 1. № 2. P. 116-119.Degterev A., Hitomi J., Germscheid M. et al. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins // Nat.Chem.Biol. 2008. Vol. 4. № 5. P. 313-321.Degterev A., Hitomi J., Germscheid M. et al. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins // Nat.Chem.Biol. 2008. Vol. 4. № 5. P. 313-321.Dmitriev Y., Minasian S., Demchenko E. et al. Necrostatin-5 limits infarct size in isolated rat heart // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. Abstract Supplement.Dmitriev Y., Minasian S., Demchenko E. et al. Necrostatin-5 limits infarct size in isolated rat heart // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. Abstract Supplement.Dmitriev Y., Minasian S., Dracheva A. et al. Necrostatin 7 Limits Myocardial Infarct Size and Reduces Cardiac Remodeling After Permanent Coronary Occlusion in Rats // Circulation. 2014. Vol. 130. A17348.Dmitriev Y., Minasian S., Dracheva A. et al. Necrostatin 7 Limits Myocardial Infarct Size and Reduces Cardiac Remodeling After Permanent Coronary Occlusion in Rats // Circulation. 2014. Vol. 130. A17348.Linkermann A., Green A. Necroptosis // N Engl J Med. 2014. Vol. 370. P. 455-65.Linkermann A., Green A. Necroptosis // N Engl J Med. 2014. Vol. 370. P. 455-65.Oerlemans M., Liu J., Arslan F. et al. Inhibition of RIP1-dependent necrosis prevents adverse cardiac remodeling after myocardial ischemia-reperfusion in vivo // Basic Res. Cardiol. 2012. Vol. 107. P. 270.Oerlemans M., Liu J., Arslan F. et al. Inhibition of RIP1-dependent necrosis prevents adverse cardiac remodeling after myocardial ischemia-reperfusion in vivo // Basic Res. Cardiol. 2012. Vol. 107. P. 270.Shin Y., Kim J., Yang Y. Switch for the necroptotic permeation pore // Structure. 2014. Vol. 22. № 10. P. 1374-1376.Shin Y., Kim J., Yang Y. Switch for the necroptotic permeation pore // Structure. 2014. Vol. 22. № 10. P. 1374-1376.Smith C., Davidson S., Lim S. et al. Necrostatin: A Potentially Novel Cardioprotective Agent? // Cardiovasc. Drugs Ther. 2007. Vol. 21. P. 227-233.Smith C., Davidson S., Lim S. et al. Necrostatin: A Potentially Novel Cardioprotective Agent? // Cardiovasc. Drugs Ther. 2007. Vol. 21. P. 227-233.Sun L., Wang H., Wang Z. et al. Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase // Cell. 2012. Vol. 148. P. 213-227.Sun L., Wang H., Wang Z. et al. Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase // Cell. 2012. Vol. 148. P. 213-227.Wu J., Huang Z., Ren J. et al. Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis // Cell Res. 2013. Vol. 23. P. 994-1006.Wu J., Huang Z., Ren J. et al. Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis // Cell Res. 2013. Vol. 23. P. 994-1006.Zhang Y., Kohler K., Xu J. et al. Inhibition of p53 after acute myocardial infarction: Reduction of apoptosis is counteracted by disturbed scar formation and cardiac rupture // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. 50. № 3. P. 471-478.Zhang Y., Kohler K., Xu J. et al. Inhibition of p53 after acute myocardial infarction: Reduction of apoptosis is counteracted by disturbed scar formation and cardiac rupture // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. 50. № 3. P. 471-478.Zhaoa J., Jitkaewa S., Caia Z. et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis // PNAS. 2012. Vol. 109. № 14. P. 5322-5327.Zhaoa J., Jitkaewa S., Caia Z. et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis // PNAS. 2012. Vol. 109. № 14. P. 5322-5327.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.