microcirculationРегионарное кровообращение и микроциркуляцияRegional blood circulation and microcirculation1682-66552712-9756Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1682-6655-2021-20-2-59-64microcirculation-948Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)ORIGINAL ARTICLES (EXPERIMENTAL INVESTIGATIONS)Адаптация к периодической гипоксии предупреждает снижение плотности сосудистой сети мозга крыс при экспериментальной болезни АльцгеймераAdaptation to intermittent hypoxia prevents the decrease in cerebral vascular density in rats with experimental Alzheimer’s diseaseГорячеваА. В.GoryachevaA. V.

Горячева Анна Владимировна – научный сотрудник

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8 

Goryacheva Anna V. – researcher

8, Baltiyskaya str., Moscow, 125315

goryacheva@mail.ruБарсковИ. В.BarskovI. V.

Барсков Игорь Валентинович – канд. мед. наук, доцент кафедры морфологии и патологии и зав. межкафедральной морфологической лабораторией 

107564, Москва, ул. Краснобогатырская, д. 2, стр. 2, подъезд 22

Barskov Igor V. – MD, associate Professor of the Department of Morphology and Pathology and head of Interdepartmental laboratory of Morphology 

2, Krasnobogatyrskaya Str. Bldg. 2, Moscow, 107564

ibarskov62@mail.ruДауниГ. Ф.DowneyH. F.

Дауни Гарри Фред – регент-профессор; консультант

3500 Бульвар Кэмп Боуи, Форт-Уэрт 76107

454080, г. Челябинск, пр. Ленина, д. 76

Downey Harry Fred – PhD, Reagents Professor;  Consultant  

3500 Camp Bowie Blvd, Fort Worth 76107

76, Lenina pr., Chelyabinsk, 454080

freddowney@yahoo.comМанухинаЕ. Б.ManukhinaEu. B.

Манухина Евгения Борисовна – д-р биол. наук, профессор, главный научный сотрудник; внештатный научный сотрудник; адъюнкт-профессор 

125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

3500 Бульвар Кэмп Боуи, Форт-Уэрт 76107, США

454080, г. Челябинск, пр. Ленина, д. 76

Manukhina Eugenia B., PhD, DSc, Professor, Head Researcher; Leading Researcher; Adjunct Professor

8, Baltiyskaya str., Moscow, 125315

3500 Camp Bowie Blvd, Fort Worth 76107, USA

76, Lenina pr., Chelyabinsk, 454080

manukh@mail.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»РоссияInstitute of General Pathology and PathophysiologyRussian FederationМосковский медицинский университет «Реавиз»РоссияMoscow State University «Reaviz»Russian FederationЦентр медицинских наук Университета Северного Техаса; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный университет»Соединённые Штаты АмерикиUniversity of North Texas Health Science Center; South Ural State UniversityUnited StatesФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Центр медицинских наук Университета Северного Техаса; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный университет»РоссияInstitute of General Pathology and Pathophysiology; University of North Texas Health Science Center; South Ural State UniversityRussian Federation2021130620212025964Copyright © Горячева А.В., Барсков И.В., Дауни Г.Ф., Манухина Е.Б., 20212021Горячева А.В., Барсков И.В., Дауни Г.Ф., Манухина Е.Б.Goryacheva A.V., Barskov I.V., Downey H.F., Manukhina E.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.microcirc.ru/jour/article/view/948

Введение. При болезни Альцгеймера (БА) отмечается снижение плотности сосудистой сети (ПСС) в мозге, что нарушает кровоснабжения нейронов и может способствовать прогрессированию БА. Ранее мы показали, что предварительная адаптация к периодической гипобарической гипоксии (АПГ) предупреждает нарушение памяти и дегенерацию кортикальных нейронов у крыс с экспериментальной БА (ЭБА). Цель исследования состояла в проверке предположения о том, что АПГ способна предупреждать снижение ПСС в мозге, вызванное ЭБА. Материалы и методы. ЭБА моделировали путем стереотаксического введения в n. basalis magnocellularis билатерально нейротоксичного пептидного фрагмента β-амилоида (А) (25–35). АПГ проводили в барокамере на симулированной высоте 4000 м, по 4 ч в день, 14 дней. Сосуды мозга окрашивали путем транскардиальной перфузии тушью; срезы мозга окрашивали 0,3 %-м крезиловым фиолетовым по методу Ниссля. ПСС подсчитывались в коре и гиппокампе с использованием программы «Infinity Analysis». Результаты. У крыс с ЭБА ПСС была достоверно снижена в гиппокампе (13,3±0,9 vs 17,8±1,0 сосуда в поле зрения (ПЗ), p<0,03) и в коре (17,3±1,5 vs 22,3±1,3 в ПЗ, p<0,03). АПГ увеличила ПСС в гиппокампе до 27,0±3,5 в ПЗ (p=0,01) и в коре до 26,0±1,1 в ПЗ (p<0,03). У крыс с ЭБА после АПГ ПСС достоверно не отличалась от контроля как в гиппокампе, так и в коре. По-видимому, АПГ стимулирует ангиогенез за счет экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, опосредованной гипоксическим фактором HIF- 1α, а также экспрессии и активности антиоксидантных ферментов. Вывод. Одним из механизмов благоприятного эффекта АПГ при нейродегенерации, связанной с БА, является сохранение способности к компенсаторному ангиогенезу в мозге.

Introduction. Patients with Alzheimer’s disease (AD) have reduced cerebral vascular density (VD), which impairs blood flow to neurons and may contribute to progression of AD. Earlier we showed that prior adaptation to intermittent hypobaric hypoxia (IHH) prevented memory loss and degeneration of cortical neurons in rats with experimental AD (EAD). The aim of this study was to test if IHH might prevent EAD-induced vascular rarefaction in rats. Materials and methods. EAD was induced with bilateral injection of neurotoxic beta-amyloid peptide fragment (A) (25–35) into n. basalis magnocellularis. IHH was simulated at a 4,000 m altitude, for 4 hours a day, for 14 days. Brain blood vessels were stained by transcardiac infusion of Indian ink; brain sections were stained with 0.3 % cresyl violet by Nissle method. Vascular density was assessed in the cortex and hippocampus using the Infinity Analysis Software. Results. In the EAD rats, VD was significantly decreased in the hippocampus (13.3±0.9 vs 17.8±1.0 in field of view, FOV, p<0.03) and in the cortex (17.3±1.5 vs 22.3±1.3 in FOV, p<0.03). AIH increased VD in the hippocampus to 27.0±3.5 in FOV (p=0.01) and in cortex to 26.0±1.1 in FOV (p<0.03). In EAD+AIH rats, VD did not differ significantly from the control rats neither in the hippocampus, nor in the cortex. AIH may stimulate angiogenesis through hypoxia inducible factor-1α-mediated expression of vascular endothelial growth factor and/or by increasing expression and activity of antioxidant enzymes. Conclusion. One of the mechanisms of AIH beneficial effect in AD-related neurodegeneration is preserving the capability for compensatory angiogenesis in brain.

болезнь Альцгеймерапериодическая гипоксияадаптацияцеребральные сосудыплотность сосудистой сетикора мозгагиппокампAlzheimer’s diseaseintermittent hypoxiaadaptationcerebral blood vesselsvascular densitycortexhippocampusReferencesSolis E, Hascup KN, Hascup ER. Alzheimer’s Disease: The link between amyloid-β and neurovascular dysfunction. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1179–1198. Doi: 10.3233/JAD-200473.Solis E, Hascup KN, Hascup ER. Alzheimer’s Disease: The link between amyloid-β and neurovascular dysfunction. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1179–1198. Doi: 10.3233/JAD-200473.Kim HW, Hong J, Jeon JC. Cerebral small vessel disease and Alzheimer’s disease: A review. Front Neurol. 2020; 25(11):927. Doi: 10.3389/fneur.2020.00927.Kim HW, Hong J, Jeon JC. Cerebral small vessel disease and Alzheimer’s disease: A review. Front Neurol. 2020; 25(11):927. Doi: 10.3389/fneur.2020.00927.Brown WR, Thore CR. Review: cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011;37(1):56–74. Doi: 10.1111/j.1365-2990.2010.01139.x.Brown WR, Thore CR. Review: cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011;37(1):56–74. Doi: 10.1111/j.1365-2990.2010.01139.x.Fischer VW, Siddiqi A, Yusufaly Y. Altered angioarchitecture in selected areas of brains with Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol (Berl). 1990;79(6):672–679. Doi: 10.1007/BF00294246.Fischer VW, Siddiqi A, Yusufaly Y. Altered angioarchitecture in selected areas of brains with Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol (Berl). 1990;79(6):672–679. Doi: 10.1007/BF00294246.Goryacheva AV, Kruglov SV, Pshennikova MG, Smirin BV, Malyshev IYu, Barskov IV, Viktorov IV, Downey HF, Manukhina EB. Adaptation to intermittent hypoxia restricts nitric oxide overproduction and prevents beta-amyloid toxicity in rat brain. Nitric Oxide. 2010;23(4):289–299. Doi: 10. 1016/j.niox.2010.08.005.Goryacheva AV, Kruglov SV, Pshennikova MG, Smirin BV, Malyshev IYu, Barskov IV, Viktorov IV, Downey HF, Manukhina EB. Adaptation to intermittent hypoxia restricts nitric oxide overproduction and prevents beta-amyloid toxicity in rat brain. Nitric Oxide. 2010;23(4):289–299. Doi: 10. 1016/j.niox.2010.08.005.Manukhina EB, Downey HF, Shi X, Mallet RT. Intermittent hypoxia training protects cerebrovascular function in Alzheimer’s disease. Exp Biol Med. 2016;241(12):1351–1363. Doi: 10.1177/1535370216649060.Manukhina EB, Downey HF, Shi X, Mallet RT. Intermittent hypoxia training protects cerebrovascular function in Alzheimer’s disease. Exp Biol Med. 2016;241(12):1351–1363. Doi: 10.1177/1535370216649060.Кардио-, вазо- и нейропротекторные эффекты адаптации к гипоксии: роль оксида азота: монография / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев, Р. Т. Маллет, Г. Ф. Дауни. – М.: Сам Полиграфист, 2019. – C. 152. [Manukhina EB, Malyshev IYu, Mallet RT, Cardio-, vaso- and neuroprotective effects of adaptation to hypoxia: Role of nitric oxide. Moscow, Sam Polygraphist, 2019:152. (In Russ.)].Кардио-, вазо- и нейропротекторные эффекты адаптации к гипоксии: роль оксида азота: монография / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев, Р. Т. Маллет, Г. Ф. Дауни. – М.: Сам Полиграфист, 2019. – C. 152. [Manukhina EB, Malyshev IYu, Mallet RT, Cardio-, vaso- and neuroprotective effects of adaptation to hypoxia: Role of nitric oxide. Moscow, Sam Polygraphist, 2019:152. (In Russ.)].Harik SI, Hritz MA, LaManna JC. Hypoxia-induced brain angiogenesis in the adult rat. J Physiol (Lond.). 1995; 485 (Pt 2):525–530. Doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020748.Harik SI, Hritz MA, LaManna JC. Hypoxia-induced brain angiogenesis in the adult rat. J Physiol (Lond.). 1995; 485 (Pt 2):525–530. Doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020748.Манухина Е. Б., Соколова И. А., Родионов И. М. Изменение плотности сосудистой сети поверхности коры головного мозга у крыс при экспериментальной гипертонии и адаптации к высоте // Кардиология. – 1982. – № 10. – C. 118. [Manukhina EB, Sokolova IA, Rodionov IM. Changed vascular density on the brain surface in rats with experimental hypertension and after adaptation to high altitude. Kardiologiya. 1982;(10):118. (In Russ.]).Манухина Е. Б., Соколова И. А., Родионов И. М. Изменение плотности сосудистой сети поверхности коры головного мозга у крыс при экспериментальной гипертонии и адаптации к высоте // Кардиология. – 1982. – № 10. – C. 118. [Manukhina EB, Sokolova IA, Rodionov IM. Changed vascular density on the brain surface in rats with experimental hypertension and after adaptation to high altitude. Kardiologiya. 1982;(10):118. (In Russ.]).Prewitt RL, Cardoso SS, Wood WB. Prevention of arteriolar rarefaction in the spontaneously hypertensive rat by exposure to simulated high altitude. J Hypertens. 1986;4(6):735–740. Doi: 10.1097/00004872-198612000-00008.Prewitt RL, Cardoso SS, Wood WB. Prevention of arteriolar rarefaction in the spontaneously hypertensive rat by exposure to simulated high altitude. J Hypertens. 1986;4(6):735–740. Doi: 10.1097/00004872-198612000-00008.Кошелев В. Б., Пинелис В. Г., Вакулина Т. П. и др. Влияние адаптации к высотной гипоксии на развитие структурных изменений резистивных сосудов у спонтанно-гипертензивных крыс // Кардиология. – 1985. – Т. 25. – С. 80–84. [Koshelev VB, Pinelis VG, Vakulina TP, Markov HM, Rodionov IM. Effect of adaptation to high-altitude hypoxia on development of structural changes in resistance blood vessels in spontaneously hypertensive rats. Kardiologiya. 1985;(25):80–84. (In Russ.)].Кошелев В. Б., Пинелис В. Г., Вакулина Т. П. и др. Влияние адаптации к высотной гипоксии на развитие структурных изменений резистивных сосудов у спонтанно-гипертензивных крыс // Кардиология. – 1985. – Т. 25. – С. 80–84. [Koshelev VB, Pinelis VG, Vakulina TP, Markov HM, Rodionov IM. Effect of adaptation to high-altitude hypoxia on development of structural changes in resistance blood vessels in spontaneously hypertensive rats. Kardiologiya. 1985;(25):80–84. (In Russ.)].Aliev G, Gasimov E, Obrenovich ME, Fischbach K, Shenk JC, Smith MA, Perry G. Atherosclerotic lesions and mitochondria DNA deletions in brain microvessels: implication in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):721–730. Doi: 10.2147/vhrm.s2608.Aliev G, Gasimov E, Obrenovich ME, Fischbach K, Shenk JC, Smith MA, Perry G. Atherosclerotic lesions and mitochondria DNA deletions in brain microvessels: implication in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):721–730. Doi: 10.2147/vhrm.s2608.Kataoka K, Hashimoto H, Kawabe J, Higashiyama S, Akiyama H, Shimada A, Kai T, Inoue K, Shiomi S, Kiriike N. Frontal hypoperfusion in depressed patients with dementia of Alzheimer type demonstrated on 3DSRT. Psychiatry Clin Neurosci. 2010;64(3):293–298. Doi: 10.1111/j.1440-1819.2010.02083.x.Kataoka K, Hashimoto H, Kawabe J, Higashiyama S, Akiyama H, Shimada A, Kai T, Inoue K, Shiomi S, Kiriike N. Frontal hypoperfusion in depressed patients with dementia of Alzheimer type demonstrated on 3DSRT. Psychiatry Clin Neurosci. 2010;64(3):293–298. Doi: 10.1111/j.1440-1819.2010.02083.x.Bailey TL, Rivara CB, Rocher AB, Hof PR. The nature and effects of cortical microvascular pathology in aging and Alzheimer’s disease. Neurol. Res. 2004;26(5):573–578. Doi: 10.1179/016164104225016272.Bailey TL, Rivara CB, Rocher AB, Hof PR. The nature and effects of cortical microvascular pathology in aging and Alzheimer’s disease. Neurol. Res. 2004;26(5):573–578. Doi: 10.1179/016164104225016272.Lee GD, Aruna JH, Barrett PM, Lei DL, Ingram DK, Mouton PR. Stereological analysis of microvascular parameters in a double transgenic model of Alzheimer’s disease. Brain Res Bull. 2005;65(4):317–322. Doi: 10.1016/j.brainresbull.2004.11.024.Lee GD, Aruna JH, Barrett PM, Lei DL, Ingram DK, Mouton PR. Stereological analysis of microvascular parameters in a double transgenic model of Alzheimer’s disease. Brain Res Bull. 2005;65(4):317–322. Doi: 10.1016/j.brainresbull.2004.11.024.de la Torre J.C. Vascular basis of Alzheimer’s pathogenesis. Ann N Y Acad Sci. 2002;(977):196–215. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04817.x.de la Torre J.C. Vascular basis of Alzheimer’s pathogenesis. Ann N Y Acad Sci. 2002;(977):196–215. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04817.x.Lederman RJ, Mendelson FO, Anderson RD, Saucedo J, Tenaglia A, Hermiller J. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2053–2058. Doi: 10.1016/s0140-6736(02)08937-7.Lederman RJ, Mendelson FO, Anderson RD, Saucedo J, Tenaglia A, Hermiller J. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2053–2058. Doi: 10.1016/s0140-6736(02)08937-7.Pecher P, Schumacher BA. Angiogenesis in ischemic human myocardium: clinical results after 3 years. Ann Thorac Surg. 2000;69(5):1414–1419. Doi: 10.1016/s0003-4975 (00)01162-0.Pecher P, Schumacher BA. Angiogenesis in ischemic human myocardium: clinical results after 3 years. Ann Thorac Surg. 2000;69(5):1414–1419. Doi: 10.1016/s0003-4975 (00)01162-0.Tsunumi Y, Takeshita S, Chen D, Keaney M, Rossow S. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion. Cirсulation. 1996;94(12):3281– 3290. Doi: 10.1161/01.cir.94.12.3281.Tsunumi Y, Takeshita S, Chen D, Keaney M, Rossow S. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion. Cirсulation. 1996;94(12):3281– 3290. Doi: 10.1161/01.cir.94.12.3281.Wissink MJ, Beernink R, Poot AA, Engbers G, Beugeling T. Improved endothelization of vascular grafts by local release of growth factors from heparinized collagen matrices. J Contr Rel. 2000;64(1-3):103–114. Doi: 10.1016/s0168-3659(99)00145-5.Wissink MJ, Beernink R, Poot AA, Engbers G, Beugeling T. Improved endothelization of vascular grafts by local release of growth factors from heparinized collagen matrices. J Contr Rel. 2000;64(1-3):103–114. Doi: 10.1016/s0168-3659(99)00145-5.Boyer M, Townsend LE, Vogel L, Falk J, Reitz-Vick D, Trevor K. Isolation of endothelial cells from human peripheral blood. J Vasc Surg. 2000;31(1 Pt 1):181–189. Doi: 10.1016/s0741-5214(00)70080-2.Boyer M, Townsend LE, Vogel L, Falk J, Reitz-Vick D, Trevor K. Isolation of endothelial cells from human peripheral blood. J Vasc Surg. 2000;31(1 Pt 1):181–189. Doi: 10.1016/s0741-5214(00)70080-2.Mueller XM, Tevaearai H, Chaubert P, Genton CY, Sergesser L. Mechanism of action of transmyocardial revascularization. Schweiz Med Wochenschr. 1999;129(48):1889–1892.Mueller XM, Tevaearai H, Chaubert P, Genton CY, Sergesser L. Mechanism of action of transmyocardial revascularization. Schweiz Med Wochenschr. 1999;129(48):1889–1892.LaManna JC, Chavez JC, Pichiule P. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain. J Exper Biol. 2004;207(Pt 18):3163–3169. Doi: 10.1242/jeb.00976. PMID: 15299038.LaManna JC, Chavez JC, Pichiule P. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain. J Exper Biol. 2004;207(Pt 18):3163–3169. Doi: 10.1242/jeb.00976. PMID: 15299038.Lauro K.L., LaManna J.C. Adequacy of cerebral vascular remodeling following three weeks of hypobaric hypoxia. Examined by an integrated composite analytical model. Adv Exp Med Biol. 1997;(411):369–376. Doi: 10.1007/978-1-4615-5865-1_47.Lauro K.L., LaManna J.C. Adequacy of cerebral vascular remodeling following three weeks of hypobaric hypoxia. Examined by an integrated composite analytical model. Adv Exp Med Biol. 1997;(411):369–376. Doi: 10.1007/978-1-4615-5865-1_47.Harik N, Harik SI, Kuo NT, Sakai K, Przybylski RJ, LaManna JC. Time course and reversibility of the hypoxiainduced alterations in cerebral vascularity and cerebral capillary glucose transporter density. Brain Res. 1996;21;737(1–2): 335–338. Doi: 10.1016/0006-8993(96)00965-1.Harik N, Harik SI, Kuo NT, Sakai K, Przybylski RJ, LaManna JC. Time course and reversibility of the hypoxiainduced alterations in cerebral vascularity and cerebral capillary glucose transporter density. Brain Res. 1996;21;737(1–2): 335–338. Doi: 10.1016/0006-8993(96)00965-1.Harik SI, Hritz MA, LaManna JC. Hypoxia-induced brain angiogenesis in the adult rat. J Physiol (Lond.). 1995; 485(Pt 2)(Pt 2):525–530. Doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020748.Harik SI, Hritz MA, LaManna JC. Hypoxia-induced brain angiogenesis in the adult rat. J Physiol (Lond.). 1995; 485(Pt 2)(Pt 2):525–530. Doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020748.Ashok BS, Ajith TA, Sivanesan S. Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in Alzheimer’s disease. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(3):327–334. Doi: 10.1111/1440-1681.12717.Ashok BS, Ajith TA, Sivanesan S. Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in Alzheimer’s disease. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(3):327–334. Doi: 10.1111/1440-1681.12717.Correia SC, Carvalho C, Cardoso S, Santos RX, Plá- cido AI, Candeias E, Duarte AI, Moreira PI. Defective HIF signaling pathway and brain response to hypoxia in neurodegenerative diseases: not an «iffy» question!. Curr Pharm Des. 2013;19(38):6809–6822. Doi: 10.2174/1381612811319380013.Correia SC, Carvalho C, Cardoso S, Santos RX, Plá- cido AI, Candeias E, Duarte AI, Moreira PI. Defective HIF signaling pathway and brain response to hypoxia in neurodegenerative diseases: not an «iffy» question!. Curr Pharm Des. 2013;19(38):6809–6822. Doi: 10.2174/1381612811319380013.Ray PS, Estrada-Hernandez T, Sasaki H, Zhu L, Maulik N. Early effects of hypoxia/ reoxygenation on VEGF, ang-1, ang-2 and their receptors in the rat myocardium: implications for myocardial angiogenesis. Mol Cell Biochem. 2000;213(1– 2):145–153. Doi: 10.1023/a:1007180518474.Ray PS, Estrada-Hernandez T, Sasaki H, Zhu L, Maulik N. Early effects of hypoxia/ reoxygenation on VEGF, ang-1, ang-2 and their receptors in the rat myocardium: implications for myocardial angiogenesis. Mol Cell Biochem. 2000;213(1– 2):145–153. Doi: 10.1023/a:1007180518474.Rizzoni D, Rodella L, Porteri E, Rezzani R, Guelfi D, Piccoli A, Castellano M, Muiesan ML, Bianchi R, Rosei EA. Time course of apoptosis in small resistance arteries of spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2000;18(7):885–891. Doi: 10.1097/00004872-200018070-00010.Rizzoni D, Rodella L, Porteri E, Rezzani R, Guelfi D, Piccoli A, Castellano M, Muiesan ML, Bianchi R, Rosei EA. Time course of apoptosis in small resistance arteries of spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2000;18(7):885–891. Doi: 10.1097/00004872-200018070-00010.Kobayashi N, DeLano FA, Schmid-Schönbein GW. Oxidative stress promotes endothelial cell apoptosis and loss of microvessels in the spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(10):2114-2121. Doi: 10.1161/01.ATV.0000178993.13222.f2.Kobayashi N, DeLano FA, Schmid-Schönbein GW. Oxidative stress promotes endothelial cell apoptosis and loss of microvessels in the spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(10):2114-2121. Doi: 10.1161/01.ATV.0000178993.13222.f2.Манухина Е. Б., Горячева А. В., Барсков И. В. и др. Предупреждение нейродегенеративного повреждения мозга крыс при экспериментальной болезни Альцгеймера с помощью адаптации к гипоксии // Росс. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009;95(7):706–715. [Manukhina EB, Goriacheva AV, Barskov IV, Viktorov IV, Guseva AA, Pshennikova MG, Khomenko IP, Mashina SIu, Pokidyshev DA, Malyshev IIu. Prevention of the brain neurodegeneration in rats with experimental Alzheimer’s disease by adaptation to hypoxia. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2009;95(7):706–715. (In Russ.]).Манухина Е. Б., Горячева А. В., Барсков И. В. и др. Предупреждение нейродегенеративного повреждения мозга крыс при экспериментальной болезни Альцгеймера с помощью адаптации к гипоксии // Росс. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009;95(7):706–715. [Manukhina EB, Goriacheva AV, Barskov IV, Viktorov IV, Guseva AA, Pshennikova MG, Khomenko IP, Mashina SIu, Pokidyshev DA, Malyshev IIu. Prevention of the brain neurodegeneration in rats with experimental Alzheimer’s disease by adaptation to hypoxia. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2009;95(7):706–715. (In Russ.]).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.