Сравнительное изучение сахароснижающего и кардиопротекторного действия агониста глюкагоноподобного пептида1 эксенатида, инсулина и их сочетанного применения в острой фазе ишемии/реперфузии миокарда у крыс с экспериментальным диабетом 2-го типа

Введение. Инсулинотерапия, используемая в период острого инфаркта миокарда (ОИМ), сопряжена с высоким риском гипогликемии и высокой вариабельностью гликемии. Поэтому поиск оптимальных терапевтических подходов, сочетающих кардиопротекцию и коррекцию гликемии, является актуальным. Известно, что агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП1) проявляют защитное действие на миокард и участвуют в нормализации углеводного обмена. Совместное применение аГПП1 эксенатида и инсулина может быть эффективным и безопасным, но остается малоизученным.
Целью настоящего исследования было сравнительное изучение влияния эксенатида, инсулина и их комбинации на объем поражения миокарда и уровень гликемии на модели ишемии/реперфузии (И/РП) миокарда у крыс с экспериментальным диабетом 2-го типа (СД2).
Материалы и методы. У крыс самцов линии Вистар на 4–5-й день жизни моделировали неонатальный стрептозотоциновый диабет. В возрасте 3 месяцев у животных с подтвержденной гипергликемией моделировали И/РП. Группы животных формировались в зависимости от времени начала терапии инсулином, эксенатидом или их комбинацией – до или после ишемии. Ишемия – 40 мин, реперфузия 120 мин. В конце РП проводили морфологическую оценку размеров очага некроза. Оценивали динамику изменения гликемии и ее вариабельность.
Результаты. Инсулин увеличивал вариабельность гликемии на 60 % и у 32–37 % животных вызывал состояние гипогликемии. Эксенатид снижал концентрацию глюкозы крови до уровня гликемии натощак и уменьшал вариабельность гликемии в 1,5–2 раза по сравнению с инсулином. Монотерапия эксенатидом до ишемии уменьшала зону некроза в 2,2 раза. Совместное применение инсулина и эксенатида сопровождалось отсутствием случаев гипогликемии и уменьшением зоны некроза в 3,2 раза по сравнению с контролем.
Заключение. Совместное использование аГПП1 эксенатида и инсулина в экспериментальных условиях И/РП+СД2 является наиболее эффективным и безопасным, что делает перспективным их сочетанное применение у пациентов с СД2, как с высоким риском ОИМ, так и переносящих ОИМ.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24. – №3. – С. 204–221.

2. IDF Diabetes Atlas, 9th edition. Drussels: International diabetes Federation, 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org/en (accessed: 21.05.2023).

3. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Управление сердечно-сосудистыми рисками у больных сахарным диабетом // Системные гипертензии. – 2016. – Т. 13, № 3. – С. 43–47.

4. Возможности снижения сердечно-сосудистых рисков у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2017. – № 9. – С. 99–103.

5. Алексеева М.А., Асымбекова Э.У. Острый коронарный синдром при сахарном диабете // Клин. физиол. кровообращения. – 2018. – Т. 15, № 3. – С. 162–168.

6. Alonso N, Moliner P, Mauricio PD. Pathogenesis, clinical features and treatment of diabetic cardiomyopathy // Adv Exp Med Biol. 2018;1067:197–217. Doi: 10.1007/5584_2017_105.

7. Тоиров А.Э., Ташкенбаева Э.Н. Особенности течения инфаркта миокарда ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа // Вопросы науки и образования. – 2019. – Т. 77, № 28. – С. 34–45.

8. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, Collins BS, Hilliard ME, Isaacs D, Johnson EL, Kahan S, Khunti K, Leon J, Lyons SK, Perry ML, Prahalad P, Pratley RE, Seley JJ, Stanton RC, Gabbay RA on behalf of the American Diabetes. Improving Care and promoting health in populations: Standards of care in diabetes // Diabetes Care. 2023;46(1):10–18. Doi: 10.2337/dc23-S001.

9. Руяткина Л.А. Проблемы сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при остром коронарном синдроме // Мед. совет. – 2016. – № 4. – С. 100–109.

10. Muller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) // Mol Metab. 2019;30:72–130. Doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010.

11. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of 2 diabetes-state-of-the-art // Mol Metab. 2021;46:101–102. Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102.

12. Chang G, Zhang D, Yu H, Zhang P, Wang Y, Zheng, A, Qin Sh. Cardioprotective effects of exenatide against oxidative stress-induced injury // Int J Mol Med. 2013;32(5):1011–1020. Doi: 10.3892/ijmm.2013.1475.

13. Oh YS, Jun HS. Effects of glucagon-like peptide-1 on oxidative stress and Nrf2 signaling // Int J Mol Sci. 2017; 19(1):26. Doi: 10.3390/ijms19010026.

14. Batran R, Almutairi M, Ussher JR. Glucagon-like peptide-1 receptor mediated control of cardiac energy metabolism // Peptides. 2018;100:94–100. Doi: 10.1016/j.peptides. 2017.12.005.

15. Lee KH, Ha SJ, Woo J-S, Lee G-J, Lee S-R, Kim JW, Park HK, Kim W. Exenatide prevents morphological and structural changes of mitochondria following ischaemiareperfusion injury // Heart Lung Circ. 2017;26(5):519–523. Doi: 10.1016/j.hlc.2016.08.007.

16. Garcia Del Blanco B, Otaegui I, Rodriguez-Palomares JF, Bayes-Genis A, Fernandez-Nofrerias E. Effect of combination therapy with remote ischemic conditioning and exenatide on the myocardial infarct size: a two-by-two factorial randomized trial (COMBAT-MI) // Basic Res Cardiol. 2021;116(1):4. Doi: 10.1007/s00395-021-00842-2.

17. Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Дмитриев Ю.В. Новая модель сахарного диабета 2-го типа и диабетической нефропатии у крыс // Трансляционная мед. – 2016. – Т. 3, № 4. – С. 44–55.

18. Кравчук Е.Н., Гринева Е.Н., Смолина Н.А. и др. Влияние метформина на устойчивость миокарда к ишемии-реперфузии при сахарном диабете 2 типа в эксперименте и клинической практике // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2013. – Т. 12, № 4. – С. 81–87.

19. Русанов А.Н., Родионова Т.И. Компьютерные программы и мобильные приложения для оценки вариабельности гликемии: актуальные разработки и перспективы развития // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 4. – C. 90.

20. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Зилов А.В. и др. Резолюция по итогам первой рабочей встречи научно-консультативного совета по вопросу «Актуальные проблемы вариабельности гликемии как нового критерия гликемического контроля и безопасности терапии сахарного диабета» // Сахарный диабет. – 2019. – № 22. – С. 281–288.

21. Ye Y, Qian J, Castillo AC, Ling Sh, Ye H, Perez-Polo JR, Bajaj M, Birnbaum Y. Phosphodiesterase-3 inhibition augments the myocardial infarct size-limiting effects of exenatide in mice with type 2 diabetes // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(1):131–141. Doi: 10.1152/ajpheart.00609.2012.

22. Министерство здравоохранения РФ. Алогитмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. – 10-й выпуск, доп. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – М.; 2021. – С. 92–97.

23. Siegelaar KL, Jacober SJ, Devries JH. A decrease in glucose variability does not reduce cardiovascular event rates in type 2 diabetic patients after acute myocardial infarction. A reanalysis of the HEART2D study // Diabetes Care. 2011; 34(4):855–857. Doi: 10.2337/dc10-1684.

24. Andrikou E, Tsioufis C, Andrikou I, Leontsinis I, Tousoulis D, Papanas N. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update // Hellenic J Cardiol. 2019; 60(6):347–351. Doi: 10.1016/j.hjc.2018.11.008.