Роль протеинкиназы AMPK и отдельных компонентов MAPK/SAPK-сигнального пути в регуляции вазоактивных механизмов у пациентов с артериальной гипертензией

Введение. Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток (ИКК) играет важную роль в регуляции вазоактивных механизмов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). В свою очередь в регуляции метаболизма ИКК важную роль играет внутриклеточный молекулярный сенсор – аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа (AMPK), контролирующая многочисленные внутриклеточные процессы, а также продукцию клетками биологически активных молекул в зависимости от их энергетического баланса. Учитывая целесообразность дальнейшего изучения особенностей иммунометаболических взаимодействий в патогенезе АГ, целью настоящего исследования являлась оценка взаимосвязи содержания в МНК протеинкиназы AMPK с состоянием MAPK/SAPK-сигнального пути, а также уровнем вазоактивных молекул и иммунорегуляторных факторов у пациентов с АГ. Материалы и методы. Обследовано 55 пациентов обоего пола с первичной АГ со средним и высоким сердечно-сосудистым риском в возрасте 47–67 лет. Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых лиц с нормальным артериальным давлением. Материалом исследования служили образцы венозной крови, забиравшиеся у пациентов в день госпитализации. Результаты. Высокий уровень в МНК пациентов с АГ протеинкиназы AMPK, в сравнении с низким, был ассоциирован с увеличением продукции простагландина Е2, NO, а также ИЛ-4. В МНК отмечалось повышение содержания eNOS, протеинкиназы р38MAPK и БТШ90. На этом фоне имело место снижение продукции проИЛ-1, ИЛ-18, растворимой формы CD40L, содержания в МНК протеинкиназы JNK, p70-S6K1, БТШ70, iNOS. Выводы. Высокое содержание в МНК протеинкиназы AMPK способствует снижению их провоспалительной активации, стимулирует продукцию NO, ограничивает активность p38MAPK и JNK-зависимых сигнальных путей, способствуя нормализации внутриклеточного уровня eNOS, БТШ90 и продукции провоспалительных цитокинов.

1. Кардиология. Национальное руководство / под ред. Шляхто Е.В. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2022. – 800 с.

2. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Роль системного воспаления в снижении эластичности магистральных артерий и прогрессировании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2018. – № 4. – С. 32–36.

3. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 // Рос. кардиол. журн. – 2020. – Т. 25, № 3. – С. 3786 (возможно, 37–86?).

4. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2018. – 512 с.

5. Взаимосвязи между продукцией тимозина 1α и состоянием внутриклеточных сигнальных механизмов в мононуклеарных лейкоцитах периферической крови при артериальной гипертензии / Логаткина А.В., Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. // Патол. физиол. и эксперим. тер. – 2020. – Т. 64, №1. – С. 39–46.

6. Воспалительные цитокины и сигнальные системы мононуклеарных клеток периферической крови при ишемической болезни сердца / Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Терехов И.В. // Клиническая медицина. – 2017. – Т. 95, №3. – С. 238–244.

7. Хадарцев А.А., Морозов В.Н., Хрупачев А.Г. Депрессия антистрессовых механизмов как основа развития патологического процесса // Фунд. иссл. – 2012. – Т. 4, № 2. – С. 371–375.

8. Бондарь С.С., Терехов И.В., Никифоров В.С. Взаимосвязи компонентов JAK/STATи MAPK/SAPK-сигнальных путей, а также NF-kB и содержания в мононуклеарных клетках цельной крови тиоредоксинредуктазы в постклиническую стадию внебольничной пневмонии // Consilium Medicum. – 2018. – Т. 20, № 11. – С. 61–65.

9. Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Караулов А.В. Роль иммунных нарушений в патогенезе артериальной гипертонии // Иммунология. – 2016. – Т. 37, № 1. – 29–35.

10. Радаева О.А., Симбирцев А.С. Уровни цитокинов в сыворотке крови у больных эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) II стадии и риск формирования метаболического синдрома (МС) // Рос. иммунол. журн. – 2019. – Т. 13, № 22. – С. 900–902.

11. Huang Yq, Jie L, Chen Jy. The relationship between soluble CD40 ligand level and atherosclerosis in white-coat hypertension. J Hum Hypertens. 2018;32:40-45. Doi: 10.1038/ s41371-017-0016-z.

12. Шевченко О.П., Природова О. Ф., Шевченко А.О. и др. Уровень в крови лиганда СD40 активность сосудистого воспаления и отдаленный прогноз у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. тер. и профил. – 2008. – Т. 7, №1. – С. 39–45.

13. Rodríguez C, Muñoz M, Contreras C, Prieto D. AMPK, metabolism, and vascular function. FEBS J. 2021; 288(12): 3746-3771. Doi: 10.1111/febs.15863.

14. Andris F, Leo O. AMPK in lymphocyte metabolism and function. Int Rev Immunol. 2015;34(1):67-81. Doi: 10.3109/ 08830185.2014.969422.

15. Blagih J, Coulombe F, Vincent EE, Dupuy F, GaliciaVázquez G, Yurchenko E, Raissi TC, van der Windt GJ, Viollet B, Pearce EL, Pelletier J, Piccirillo CA, Krawczyk CM, Divangahi M, Jones RG. The energy sensor AMPK regulates T cell metabolic adaptation and effector responses in vivo. Immunity. 2015;42(1):41-54. Doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.030.

16. Abeyrathna P, Su Y. The critical role of Akt in cardiovascular function. Vasc Pharmacol. 2015;74:38-48. Doi: 10. 1016/j.vph.2015.05.008.

17. Pigarevskii PV, Maltseva SV, Snegova VA, Davydova NG. Role of interleukin-18 in destabilization of the atherosclerotic plaque in humans. Bull Exp Biol Med. 2014;157(6): 821-824.

18. Kaplanski G. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis. Immunol Rev. 2018;281(1):138153. Doi: 10.1111/imr.12616.

19. Mayer KA, Smole U, Zhu C, Derdak S, Minervina AA, Salnikova M, Witzeneder N, Christamentl A, Boucheron N, Waidhofer-Söllner P, Trauner M, Hoermann G, Schmetterer KG, Mamedov IZ, Bilban M, Ellmeier W, Pickl WF, Gualdoni GA, Zlabinger GJ. The energy sensor AMPK orchestrates metabolic and translational adaptation in expanding T helper cells. FASEB J. 2021;35(4):e21217. Doi: 10.1096/ fj.202001763RR.

20. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, Zhang S, Huang Q, Shi M. ROS signaling under metabolic stress: crosstalk between AMPK and AKT pathway. Mol. Cancer. 2017; 16(1):79. Doi: 10.1186/s12943-017-0648-1.

21. Han Q, Zhang X, Xue R, Yang H, Zhou Y, Kong X, Zhao P, Li J, Yang J, Zhu Y, Guan Y. AMPK potentiates hypertonicity-induced apoptosis by suppressing NFκB/COX-2 in medullary interstitial cells. J Am Soc Nephrol. 2011;22(10):18971911. Doi: 10.1681/ASN.2010080822.

22. Kawano Y, Sato H, Goto K, Nishida M, Nasu K. The inhibitory effect of AMP-activated protein kinase (AMPK) on chemokine and prostaglandin production in human endometrial stromal cells. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):188. Doi: 10.1186/s12958-021-00867-1.

23. Astakhova A, Chistyakov D, Thomas D, Geisslinger G, Brüne B, Sergeeva M, Namgaladze D. Inhibitors of Oxidative Phosphorylation Modulate Astrocyte Inflammatory Responses through AMPK-Dependent Ptgs2 mRNA Stabilization. Cells. 2019;8(10):1185. Doi: 10.3390/cells8101185.

24. Bae CH, Kim JW, Ye SB, Song SY, Kim YW, Park SY, Kim YD. AMPK induces MUC5B expression via p38 MAPK in NCI-H292 airway epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011;409(4):669-674. Doi: 10.1016/j.bbrc.2011.05.062.

25. Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. и др. Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии. CardioСоматика. – 2020. – Т. 11, № 3. – С. 16–21.

26. Aslam M, Ladilov Y. Emerging Role of cAMP/AMPK Signaling. Cells. 2022;11(2):308. Doi: 10.3390/cells11020308.

27. Ou H, Liu C, Feng W, Xiao X, Tang S, Mo Z. Role of AMPK in atherosclerosis via autophagy regulation. Sci China Life Sci. 2018;61(10):1212-1221. Doi: 10.1007/s11427-0179240-2.

28. Zhang Q, Wang L, Wang S, Cheng H, Xu L, Pei G, Wang Y, Fu C, Jiang Y, He C, Wei Q. Signaling pathways and targeted therapy for myocardial infarction. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):78. Doi: 10.1038/s41392-022-00925-z.

29. Использование радиоволнового зондирования водосодержащих сред миокарда у больных с артериальной гипертензией / Терехов И.В., Солодухин К.А., Никифоров В.С., Ломоносов А.В. // Рос. кардиол. журн. – 2013. – № 5 (103). – С. 40–43.

30. Логаткина А.В., Бондарь С.С., Никифоров В.С. и др. Роль антиоксидантов в регуляции воспалительного ответа клеток цельной крови на фоне их стимуляции митогенами и липополисахаридом // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. – 2022. – № 4. – С. 29–39.

31. Терехов И.В., Солодухин К.А., Никифоров В.С. Особенности биологического эффекта низкоинтенсивного СВЧ-облучения в условиях антигенной стимуляции мононуклеаров цельной крови // Физиотерапевт. – 2013. – № 1. – С. 26–32.

32. Tavares MR, Pavan IC, Amaral CL, Meneguello L, Luchessi AD, Simabuco FM. The S6K protein family in health and disease. Life Sci. 2015;(131):1-10. Doi: 10.1016/j.lfs. 2015.03.001.

33. Minamitani C, Tokuda H, Adachi S, MatsushimaNishiwaki R, Yamauchi J, Kato K, Natsume H, Mizutani J, Kozawa O, Otsuka T. p70 S6 kinase limits tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-6 synthesis in osteoblastlike cells. Mol Cell Endocrinol. 2010;315(1-2):195-200. Doi: 10.1016/j.mce.2009.10.005.

34. Martínez-Méndez D, Mendoza L, Villarreal C, Huerta L. Continuous Modeling of T CD4 Lymphocyte Activation and Function. Front Immunol. 2021;12:743559. Doi: 10.3389/ fimmu.2021.743559.

35. Yang Y, Jia Y, Ning Y, Wen W, Qin Y, Zhang H, Du Y, Li L, Jiao X, Yang Y, Liu G, Huang M, Zhang M. TAK1-AMPK Pathway in Macrophages Regulates Hypothyroid Atherosclerosis. Cardiovasc Drugs Ther. 2021;35(3):599-612. Doi: 10.1007/s10557-020-06996-w.

36. Динамика проявлений метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией на фоне комплексного использования низкоинтенсивной микроволновой терапии / Хадарцев А.А., Логаткина А.В., Терехов И.В., Бондарь С.С. // Артериальная гипертензия. – 2018. – Т. 24, № 2. – С. 206–216.

37. Zhang L, Yi Y, Guo Q, Sun Y, Ma S, Xiao S, Geng J, Zheng Z, Song S. Hsp90 interacts with AMPK and mediates acetyl-CoA carboxylase phosphorylation. Cell Signal. 2012; 24(4):859-865. Doi: 10.1016/j.cellsig.2011.12.001.

38. Roberts RJ, Hallee L, Lam CK. The Potential of Hsp90 in Targeting Pathological Pathways in Cardiac Diseases. J Pers Med. 2021;11(12):1373. Doi: 10.3390/jpm11121373.

39. Chen Y, Ge Z, Huang S, Zhou L, Zhai C, Chen Y, Hu Q, Cao W, Weng Y, Li Y. Delphinidin attenuates pathological cardiac hypertrophy via the AMPK/NOX/MAPK signaling pathway. Aging (Albany NY). 2020;12(6):5362-5383. Doi: 10.18632/aging.102956.

40. Nader N, Ng SS, Lambrou GI, Pervanidou P, Wang Y, Chrousos GP, Kino T. AMPK regulates metabolic actions of glucocorticoids by phosphorylating the glucocorticoid receptor through p38 MAPK. Mol Endocrinol. 2010;24(9):17481764. Doi: 10.1210/me.2010-0192.

41. Yuan J, Dong X, Yap J, Hu J. The MAPK and AMPK signalings: interplay and implication in targeted cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020;13(1):113. Doi: 10.1186/s13045-020-00949-4.

42. Almeida L, Lochner M, Berod L, Sparwasser T. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol. 2016;28(5):514-524. Doi: 10.1016/j.smim. 2016.10.009.

43. Han F, Li C-F, Cai Z et al. The critical role of AMPK in driving Akt activation under stress, tumorigenesis and drug resistance. Nat Commun. 2018;9(1):4728. Doi: 10.1038/s41467-018-07188-9.

44. Hasanvand A. The role of AMPK-dependent pathways in cellular and molecular mechanisms of metformin: a new perspective for treatment and prevention of diseases. Inflammopharmacology. 2022;30(3):775-788. Doi: 10.1007/s10787022-00980-6.

45. Feng X, Chen W, Ni X, Little PJ, Xu S, Tang L, Weng J. Metformin, Macrophage Dysfunction and Atherosclerosis. Front Immunol. 2021;12:682853. Doi: 10.3389/fimmu.2021.682853.

46. Day EA, Ford RJ, Steinberg GR. AMPK as a Therapeutic Target for Treating Metabolic Diseases. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(8):545-560. Doi: 10.1016/j.tem.2017.05.004.