Регуляция проагрегантной активности тромбоцитов при ингибировании циклооксигеназы у пациентов с нефролитиазом

Цель – установить возможность синергизма ТР-рецептора (рецептора к тромбоксану А2) и пуринергических Р2-рецепторов при ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ), влияние возникающего ремоделирования путей сигнализации на параметры агрегатометрии у пациентов с нефролитиазом (НЛТ). Материалы и методы. Исследование носило проспективный характер и включало 30 пациентов с визуализационными признаками наличия конкрементов в мочевыводящих путях, у которых для анальгезии назначались высокие дозы неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Тяжесть гематурии оценивали на момент госпитализации и в течение 7 суток литокинетической терапии (ЛКТ). Анализ функциональной активности ТР-рецепторов, пуриновых Р2Х1и Р2Y-рецепторов тромбоцитов (Тц) проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (США). Агонисты (АТФ, АДФ и арахидоновую кислоту) использовали в концентрации ЕС50 и ЕС10. Статистический анализ осуществлялся с использованием программного пакета MedCalc. Результаты. Выявлены две волны снижения активности ЦОГ через 24 и 72 ч после начала введения НПВП. На 5-е сутки ЛКТ включалась компенсаторная реакция Тц, которая воспроизводилась при восстановлении нормореактивности ТР-рецептора. При стимуляции Р2Х1-рецептора усиливалась эффективность функционирования путей сигнализации, связанных как с Р2Y-рецепторами, так и ТР-рецептором. Синергизм пуриновых Р2Х1и Р2Y-рецепторов оказывал более выраженный индуцирующий эффект на параметры агрегации, по сравнению с синергизмом Р2Y-рецепторов и ТР-рецептора или ТР-рецептора и Р2Х1-рецептора. На 7-е сутки достигался остаточный уровень активности ЦОГ и регистрировалась гипореактивность ТР-рецептора; сохранившийся уровень синтеза ТхА2 не обеспечивал ограничение гематурии. Заключение. При ингибировании ЦОГ потенцирование проагрегантной активности Тц воспроизводится путем взаимодействия пуриновых Р2-рецепторов и ТР-рецептора вследствие увеличения скорости внутриклеточной сигнализации (Slope) и количества формирующихся агрегатов (AUC).

1. Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Impaired microvascular circulation in distant organs following renal ischemia. PLoS One. 2023;18(6):e0286543. Doi: 10.1371/journal.pone.0286543.

2. Puricelli C, Boggio E, Gigliotti CL, Stoppa I, Sutti S, Giordano M, Dianzani U, Rolla R. Platelets, Protean Cells with All-Around Functions and Multifaceted Pharmacological Applications. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4565. Doi: 10.3390/ijms24054565.

3. Murugappan S, Shankar H, Kunapuli SP Platelet receptors for adenine nucleotides and thromboxane A2 Semin Thromb Hemost . 2004;30(4):411-418. Doi: 10.1055/s-2004833476.

4. Zhu L, Xu C, Huo X, Hao H, Wan Q, Chen H, Zhang X, Breyer RM, Huang Y, Cao X, Liu DP, FitzGerald GA, Wang M. The cyclooxygenase-1/mPGES-1/endothelial prostaglandin EP4 receptor pathway constrains myocardial ischemia-reperfusion injury. Nat Commun. 2019;10(1):1888. Doi: 10.1038/ s41467-019-09492-4.

5. Dorsam RT, Kim S, Jin J, Kunapuli SP. Coordinated signaling through both G12/13 and G(i) pathways is sufficient to activate GPIIb/IIIa in human platelets. J Biol Chem. 2002;277(49):47588-47595. Doi: 10.1074/jbc.M208778200.

6. Yassin AS, Abubakar H, Mishra T, Subahi A, Hartman M, Ahmed A, Ibrahim W, Singh M, Pahuja M. Aspirin Resistance: Cardiovascular Risk Game Changer. Am J Ther. 2019;26(5):593-599. Doi: 10.1097/MJT.0000000000000780.

7. Harrison P, Mackie I, Mumford A, Briggs C, Liesner R, Winter M, Machin S; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Br J Haematol. 2011;155(1):30-44. Doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08793.x

8. Jiang R-S, Zhang L, Yang H. Zhou M-Y, Deng ChYu, Wu W. Signalling pathway of U46619-induced vascular smooth muscle contraction in mouse coronary artery. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(7):996-1006. Doi: 10.1111/14401681.13502.

9. Liani R, Simeone PG, Tripaldi R, D’Ardes D, Creato V, Pepe R, Lessiani G, Bologna G, Cipollone F, Marchisio M, Lanuti P, Santilli F. Kinetics of Circulating Extracellular Vesicles Over the 24-Hour Dosing Interval After Low-Dose Aspirin Administration in Patients at Cardiovascular Risk. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(5):1096-1106. Doi: 10.1002/cpt.2865.

10. Stokes L, Bidula S, Bibič L, Allum E. To Inhibit or Enhance? Is There a Benefit to Positive Allosteric Modulation of P2X Receptors? Front Pharmacol. 2020;11:627. Doi: 10.3389/fphar.2020.00627.

11. Rawish E, Langer HF. Platelets and the Role of P2X Receptors in Nociception, Pain, Neuronal Toxicity and Thromboinflammation. Int J Mol Sci. 2022;23(12):6585. Doi: 10.3390/ijms23126585.

12. Oury C, Toth-Zsamboki E, Vermylen J, Hoylaerts MF. The platelet ATP and ADP receptors. Curr Pharm Des. 2006;12(7):859-875. Doi: 10.2174/138161206776056029.

13. Suzuki T. Hetero-oligomerization and Functional Interaction between Purinergic Receptors Expressed in Platelets to Regulate Platelet Shape Change. Yakugaku Zasshi. 2015;135(12):1335-1340. Doi: 10.1248/yakushi.15-00178.

14. Jones S, Evans RJ, Mahaut-Smith MP. Ca2+ influx through P2X1 receptors amplifies P2Y1 receptor-evoked Ca2+ signaling and ADP-evoked platelet aggregation. Mol Pharmacol. 2014;86(3):243-251. Doi: 10.1124/mol.114.092528.