Молекулярно-клеточные механизмы адаптации сердца к гипобарической гипоксии

Цель – оценить динамику морфофункциональных изменений и экспрессию генов, индуцированных гипоксией, в миокарде крыс на разных этапах адаптации к прерывистой гипобарической гипоксии.

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах-самцах линии Вистар (n=72). Прерывистую гипобарическую гипоксию (ПГГ) моделировали в барокамере с имитацией подъема на высоту 6500 м над у. м. (5 мин подъем, 10 мин высота, 5 мин спуск; 5 циклов, 6 раз в неделю, 30 суток). До и после циклов брали кровь для определения газового состава. Окрашенные и просветленные гистологические препараты левого желудочка использовали для определения количества и диаметра мышечных волокон и капилляров. Динамику экспрессии генов HIF1А, NOS3, VEGFА и EPOR определяли методом ОТ-ПЦР. Структурнофункциональные изменения оценивали в контрольной группе и на 1-е, 15-е, 30-е сутки.

Результаты. Во время сеансов ПГГ напряжение кислорода в артериальной крови снижается до 52–57 мм рт. ст. В первые дни наблюдаются реактивные сосудистые изменения, сопровождающиеся повышением экспрессии HIF1A более чем в 10 раз. На 15-е и 30-е сутки, по мере адаптации к ПГГ, выявлено статистически значимое увеличение общего количества капилляров: на 7,5 % и на 10,7 % соответственно. На этих же сроках отмечено повышение экспрессии VEGFA и NOS3 в 3 раза, а EPOR – в 2 раза на 30-е сутки относительно контрольных значений.

Заключение. Сеансы прерывистой гипобарической гипоксии сопровождаются экспрессией гена HIF1A в миокарде на всех этапах месячной адаптации к гипоксии, с одновременной активацией генов NOS3, EPOR и VEGFA. На ранних этапах установлены реактивные изменения, которые по мере увеличения сроков гипоксического воздействия сменяются структурной перестройкой капиллярного русла, что может свидетельствовать об улучшении кровоснабжения миокарда и формировании структурных признаков адаптации сердца к гипоксии.

1. Лукьянова Л. Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.: Российская академия наук, 2019. 214 с.

2. Fleming I, Busse R. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003 Jan;284(1):R1–12. Doi: 10.1152/ajpregu.00323.2002.

3. Eelen G, Treps L, Li X, Carmeliet P. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis updated. Circ Res. 2020 Jul 3;127(2):310–329. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316851.

4. Chateauvieux S, Grigorakaki C, Morceau F, et al. Erythropoietin, erythropoiesis and beyond. Biochem Pharmacol. 2011 Nov 15;82(10):1291–303. Doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.045.

5. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012 Feb 3;148(3):399–408. Doi: 10. 1016/j.cell.2012.01.021.

6. Колчинская А. З., Цыганова Т. Н., Остапенко Л. А. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2003. 406 с. ISBN 5-225-04169-8.

7. Балыкин М. В., Сагидова С. А., Жарков А. В. и др. Влияние прерывистой гипобарической гипоксии на экспрессию HIF-1α и морфофункциональные изменения в миокарде // Ульяновский медико-биологический журнал. 2017. № 2. С. 125–134. Doi: 10.23648/UMBJ.2017.26.6227.

8. Балыкин М. В., Каркобатов Х. Д. Системные и органные механизмы кислородного обеспечения организма в условиях высокогорья // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2012. Т. 98, № 1. С. 127–136.

9. Бондаренко Н. Н., Можейко Е. Ю., Паниева Н. Ю. и др. Адаптация коронарной макро- и микроциркуляторной системы к экзогенной нормобарической гипоксии // Университетская клиника. 2024. № 2 (51). С. 83–92.

10. Бондаренко Н. Н., Хомутов Е. В., Ряполова Т. Л. и др. Молекулярно-клеточные механизмы ответа организма на гипоксию // Ульяновский медико-биологический журнал. 2023. № 2. С. 6–29. [ Doi: 10.34014/2227-1848-2023-2-6-29.

11. Сагидова С. А., Балыкин М. В. Влияние гипоксической нагрузки на изменения микроциркуляторного русла в различных отделах сердца крыс // Ульяновский медико-биологический журнал. 2012. № 1. С. 82–88.

12. Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth. Eur Cytokine Netw. 2009 Dec;20(4):158–63. Doi: 10.1684/ecn.2009.0170.

13. Giordano FJ, Gerber HP, Williams SP, et al. A cardiac myocyte vascular endothelial growth factor paracrine pathway is required to maintain cardiac function. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 May 8;98(10):5780–5. Doi: 10.1073/pnas.091415198.

14. Braile M, Marcella S, Cristinziano L, et al. VEGF-A in cardiomyocytes and heart diseases. Int J Mol Sci. 2020 Jul 26;21(15):5294. Doi: 10.3390/ijms21155294.

15. Wright GL, Hanlon P, Amin K, et al. Erythropoietin receptor expression in adult rat cardiomyocytes is associated with an acute cardioprotective effect for recombinant erythropoietin during ischemia-reperfusion injury. FASEB J. 2004 Jun;18(9):1031–3. Doi: 10.1096/fj.03-1289fje.

16. El Hasnaoui-Saadani R, Marchant D, Pichon A, et al. Epo deficiency alters cardiac adaptation to chronic hypoxia. Respir Physiol Neurobiol. 2013 Apr 1;186(2):146–54. Doi: 10.1016/j.resp.2013.01.003.

17. Marrow JP, Alshamali R, Edgett BA, et al. Cardiomyocyte crosstalk with endothelium modulates cardiac structure, function, and ischemia-reperfusion injury susceptibility through erythropoietin. Front Physiol. 2024 Jul 1;15:1397049. Doi: 10.3389/fphys.2024.1397049.

18. Cantarelli C, Angeletti A, Cravedi P. Erythropoietin, a multifaceted protein with innate and adaptive immune modulatory activity. Am J Transplant. 2019 Sep;19(9):2407–2414. Doi: 10.1111/ajt.15369.

19. Coulet F, Nadaud S, Agrapart M, Soubrier F. Identification of hypoxia-response element in the human endothelial nitric-oxide synthase gene promoter. J Biol Chem. 2003 Nov 21;278(47):46230–40. Doi: 10.1074/jbc.M305420200.

20. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxiainducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996 Sep;16(9):4604–13. Doi: 10.1128/MCB.16.9.4604.

21. Imagawa S, Goldberg MA, Doweiko J, Bunn HF. Regulatory elements of the erythropoietin gene. Blood. 1991 Jan 15;77(2):278–85. Doi:10.1182/blood.v77.2.278.278.

22. Фахретдинова Ю. Я., Балыкин М. В. Динамика экспрессии HIF-1α и HIF-2α в миокарде крыс на разных этапах адаптации к гипоксии // Вестник медицины и образования. 2025. № 2 (10). С. 65–72. Doi: 10.70948/1694-8459-2025-2(10)-65-72.