Производное бензимидазола 2-ЭТГ предупреждает постстрессорные нарушения тонуса коронарных сосудов и сократительной способности миокарда

Введение. Непредсказуемость воздействия стрессоров диктует необходимость поиска новых классов препаратов с плейотропным действием, позволяющим предупреждать нарушения тонуса коронарных сосудов, обусловленные стрессом. В настоящее время, помимо традиционно используемых вазоактивных веществ, начинают активно изучаться производные бензимидазола, обладающие антиоксидантной и противовоспалительной активностью. Цель исследования – проверка гипотезы о способности 2-этилтиобензимидазола гидробромида (2-ЭТГ), вводимого до начала моделирования стресса, эффективно предупреждать стресс-индуцированные нарушения тонуса коронарных сосудов и сократительной активности миокарда, а также уточнение механизмов такого двойного действия 2-ЭТГ. Материалы и методы. Тонус коронарных сосудов и сократительную способность миокарда крыс изучали на препарате изолированного сердца по методу Лангендорфа. Ингибитор ВК_Са-каналов, тетраэтиламмоний (TEA), добавляли к раствору Кребса – Хензелейта в конечной концентрации 1 мМ. Концентрацию стабильных продуктов деградации NO (NO₂^– / NO₃^– ) и интенсивность перекисного окисления липидов определяли в миокарде левого желудочка с использованием спектрофотометрического метода; концентрацию iNOS, еNOS и IL-1β определяли в сыворотке крови с помощью метода иммуноферментного анализа; концентрацию С-реактивного белка в сыворотке крови животных оценивали иммунотурбидиметрическим методом. Результаты. Предварительное использование 2-ЭТГ предупреждает постстрессорное снижение функциональной активности ВК_Са -каналов и снижение активности eNOS, ограничивает повышение активности iNOS в коронарных сосудах и восстанавливает сократительную способность миокарда. Эти эффекты 2-ЭТГ совместно с его способностью предотвращать изменения стресс-чувствительных органов и ограничивать окислительный и нитрозилирующий стресс, а также системное воспаление свидетельствуют о том, что 2-ЭТГ следует рассматривать в качестве эффективного средства для патогенетически обоснованной профилактики стресс-индуцированной патологии. Выводы. 2-ЭТГ следует рассматривать в качестве эффективного средства для патогенетически обоснованной профилактики стресс-индуцированной патологии.

2-этилтиобензимидазола гидробромид, перекисное окисление липидов, тонус коронарных сосудов, NO-синтаза, ВК_Сa-каналы

1. Perrotta I, Aquila S. The role of oxidative stress and autophagy in atherosclerosis. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015: 130315. Doi: 10.1155/2015/130315.

2. Guzik TJ, Touyz RM. Oxidative Stress, Inflammation, and Vascular Aging in Hypertension. Hypertension. 2017;70:660–667. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.07802.

3. Wolin M. Interactions of oxidants with vascular signaling systems. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2000;20:14301442. Doi: 10.1161/01.atv.20.6.1430.

4. Hermann A, Sitdikova GF, Thomas M. Oxidative Stress and Maxi Calcium-Activated Potassium (BK) Channels. Biomolecules. 2015;5(3):1870–1911. Doi: 10.3390/biom5031870.

5. Arora RK, Kaur N, Bansal Y, Bansal G. Novel coumarin-benzimidazole derivatives as antioxidants and safer anti-inflammatory agents. Acta Pharm Sin B. 2014;4(5):368–375. Doi: 10.1016/j.apsb.2014.07.001.

6. Mir SA. An Improved Zinc Reduction Method for Direct Determination of Nitrate in Presence of Nitrite. Asian Journal of Chemistry. 2007;19(7):5703–5710.

7. Recknagel RO, Glende EA Jr. Spectrophotometric detection of lipid conjugated dienes. Methods Enzymol. 1984; 105:331–337. Doi: 10.1016/s0076-6879(84)05043-6.

8. Esterbauer H, Cheeseman KH. Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxynonenal. Methods Enzymol. 1990;186:407–421. Doi: 10.1016/0076-6879(90)86134-h.

9. Goodwin AT, Amrani M, Gray CC, Jayakumar J, Yacoub MH. Role of endogenous endothelin in the regulation of basal coronary tone in the rat. J Physiol. 1998;511(2):549–557. Doi: 10.1111/j.1469-7793.1998.549bh.x.

10. Kietadisorn R, Juni Rio P, Moens AnL. Tackling endothelial dysfunction by modulating NOS uncoupling: new insights into its pathogenesis and therapeutic possibilities. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(5):E481–495. Doi: 10.1152/ajpendo.00540.2011.

11. Abu-Saleh N, Ovcharenko E, Awad H, Goltsman I, Khamaisi M, Hoffman A, Heyman SN, Winaver J, Abassi Z. Involvement of the endothelin and nitric oxide systems in the pathogenesis of renal ischemic damage in an experimental diabetic model. Life Sci. 2012;91(13–14):669–675. Doi: 10.1016/j.lfs.2012.02.002.

12. Ballou SP, Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by C-reactive protein. Cytokine. 1992;4:361–368. Doi: 10.1016/10434666(92)90079-7.

13. Steptoe A, Willemsen G, Owen N, Flower L. Mohamed-Ali V. Acute mental stress elicits delayed increases in circulating inflammatory cytokine levels. Clinical Science. 2001;101(2):185–192. Doi: 10.1042/cs1010185.

14. Peers C, Boyle JP. Oxidative modulation of K+ channels in the central nervous system in neurodegenerative diseases and aging. Antioxid Redox Signal. 2015;22:505–521. Doi: 10.1089/ars.2014.6007.

15. Solodkov AP, Bozhko AP, Shebeko VI, Rodionov YuYa. The autoregulation of the coronary flow of the isolated rat heart after NO-synthase blocked. Bull Exp Biol Med. 1993; 116(9):242–244. Doi: 10.1007/bf00820218. (In Russ.).

16. Komamura K. Similarities and differences between the pathogenesis and pathophysiology of diastolic and systolic heart failure. Cardiol. Res. Pract. 2013;2013:1–6. Doi: 10.1155/2013/824135.

17. Zhou B, Li B, Yi W, Bu X, Ma L. Synthesis, antioxidant, and antimicrobial evaluation of some 2-arylbenzimidazole derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2013;23(13):3759–3763. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004.

18. Rathore A, Mujeeb-Ur-Rahman, Siddiqui AA, Ali A, Yar MS. Synthesis and evaluation of benzimidazole derivatives as selective COX-2 inhibitors. Med Chem. 2015;11(2):188–199. Doi: 10.2174/1573406410666140815121613.

19. Pan L, Hang N, Zhang C, Chen Y, Li S, Sun Y, Li Z, Meng X. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Benzimidazole Derivatives and Analogs Targeting the NLRP3 Inflammasome. Molecules. 2017;22(2):213. Doi: 10.3390/molecules22020213.

20. Piazzesi G, Morano I, Rüegg JC. Effect of sulmazole and pimobendan on contractility of skinned fibres from frog skeletal muscle. Arzneimittelforschung. 1987;37(10): 1141–1143.

21. Berger C, Meyer W, Scholz H, Starbatty J. Effects of the benzimidazole derivatives pimobendan and 2-(4-hydroxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazole. HCl on phosphodiesterase activity and force of contraction in guinea-pig hearts. Arzneimittelforschung. 1985;35(11):1668–1673.

22. Lazuko SS. Mechanisms of regulation of vascular tone of the heart: the role of iNOS and potassium channels: monograph. Vitebsk, VSMU, 2019:216. (In Russ.).

23. Melchor-Doncel de la Torre S, Vázquez C, GonzálezChávez Z, Yépez-Mulia L, Nieto-Meneses R, Jasso-Chávez R, Saavedra E, Hernández-Luis F. Synthesis and biological evaluation of 2-methyl-1H-benzimidazole-5-carbohydrazides derivativesas modifiers of redox homeostasis of Trypanosoma cruzi. Bioorg Med Chem Lett. 2017;27(15):3403–3407. Doi: 10.1016/j.bmcl.2017.06.013.

24. Otani H. The role of nitric oxide in myocardial repair and remodeling. Antioxid Redox Signal. 2009 Aug;11(8):19131928. Doi: 10.1089/ARS.2009.2453.

25. Pandit L, Kolodziejska KE, Zeng S, Eissa NT. The physiologic aggresome mediates cellular inactivation of iNOS. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(4):1211–1215. Doi: 10.1073/pnas.0810968106.

26. Wang T, Xia Y. Inducible nitric oxide synthase aggresome formation is mediated by nitric oxide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012;426:386–389. Doi: 10.1016/j.bbrc.2012.08.099.

27. Mohareb RM, Abdallah AEM, Mohamed AA. Synthesis of Novel Thiophene, Thiazole and Coumarin Derivatives Based on Benzimidazole Nucleus and Their Cytotoxicity and Toxicity Evaluations. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2018;66(3):309–318. Doi: 10.1248/cpb.c17-00922.