Эффективность мезенхимных стромальных клеток при лечении больных с критической ишемией нижних конечностей
В. Н. Вавилов, 
А. Ю. Зарицкий,
Д. Г. Полынцев,
П. С. Курьянов,
А. Н. Крутиков,
Е. А. Зенкова,
Ф. З. Ширитова
А. Ю. Зарицкий,
Д. Г. Полынцев,
П. С. Курьянов,
А. Н. Крутиков,
Е. А. Зенкова,
Ф. З. Ширитова https://doi.org/10.24884/1682-6655-2021-20-1-41-49
Аннотация
Актуальность исследования определяется тем, что на клеточную терапию у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей возлагают надежды как на метод восстановления кровообращения в пораженной конечности у пациентов, которым невозможно выполнить хирургическое или эндоваскулярное вмешательство.
Цель – исследовать эффективность аллогенных мезенхимных стромальных клеток костного мозга (МСК) для лечения критической ишемии нижних конечностей (рандомизированное плацебоконтролируемое исследование).
Материалы и методы. В исследование были включены 34 пациента с критической ишемией нижних конечностей (4 ст. по Покровскому). Группа МСК – 18 человек, в группе плацебо – 16. Группы были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, коморбидной патологии. Аллогенные МСК (фенотип CD73+, CD90+, CD105+, CD45–, CD34–, CD14–) вводили в задние мышцы голени. Оценивали клиническую симптоматику, лодыжечное давление, транскутанное напряжение кислорода (tcpO2), дистанцию безболевой ходьбы (ДБХ). Наблюдение за пациентами продолжалось 12–36 месяцев. По клиническому течению в каждой группе выделяли пациентов в подгруппы «эффект (+)» или «эффект (–)». У 2 пациентов отмечался «неопределенный клинический результат». При анализе результатов этих пациентов относили в ту или иную подгруппу.
Результаты. В группах МСК и плацебо клинический результат, оцениваемый как «эффект (+)» или «эффект (–)», не различался – ОШ 1,5 (ДИ 0,34–6,7). При разных вариантах формирования групп с отнесением пациентов с «неопределенным клиническим результатом» в ту или иную подгруппу итоговые результаты также не различались. По данным инструментальных методов исследования (ДБХ, tcpO2, лодыжечное давление, ангиография), в группах МСК и плацебо различий не было.
Заключение. При разных вариантах анализа и формирования групп не получено убедительных данных, что аллогенные МСК могут быть эффективны для лечения критической ишемии нижних конечностей.
Об авторах
В. Н. Вавилов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Вавилов Валерий Николаевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
А. Ю. Зарицкий
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Зарицкий Андрей Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, директор Института онкологии и гематологии, главный научный сотрудник лаборатории онкогематологии
197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
Д. Г. Полынцев
ООО «Транс-Технологии», Банк стволовых клеток
Россия
Россия
Полынцев Дмитрий Генрихович – кандидат медицинских наук, президент группы компаний «Алкор Био»
Санкт-Петербург, Железнодорожный пр., д. 40
П. С. Курьянов
Городская больница № 14
Россия
Россия
Курьянов Павел Сергеевич – кандидат медицинских наук, врач отделения сосудистой хирургии
198099, Санкт-Петербург, ул. Косинова, д. 19/9
А. Н. Крутиков
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Крутиков Александр Николаевич – кандидат медицинских наук, внештатный научный сотрудник НИО инфильтративных заболеваний сердца
197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
Е. А. Зенкова
ООО «Транс-Технологии», Банк стволовых клеток
Россия
Россия
Зенкова Елена Анатольевна – директор Банка стволовых клеток
Санкт-Петербург, Железнодорожный пр., д. 40
Ф. З. Ширитова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Ширитова Фатима Зауровна – врач отделения сосудистой хирургии
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
Список литературы
1. Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9331):427– 435. Doi: 10.1016/S0140-6736(02)09670-8.
2. Abdul Wahid SF, Ismail NA, Wan Jamaludin WF, Muhamad NA, Abdul Hamid MKA, Harunarashid H, Lai NM. Autologous cells derived from different sources and administered using different regimens for ‘no-option’ critical lower limb ischaemia patients. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8(8):CD010747. Doi: 10.1002/14651858.CD010747.pub2.
3. Peeters Weem SM, Teraa M, de Borst GJ, Verhaar MC, Moll FL. Bone Marrow derived Cell Therapy in Critical Limb Ischemia: A Meta-analysis of Randomized Placebo Controlled Trials. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;50(6):775–783. Doi: 10.1016/j.ejvs.2015.08.018.
4. Heeschen C, Lehmann R, Honold J, et al. Profoundly reduced neovascularization capacity of bone marrow mononuclear cells derived from patients with chronic ischemic heart disease. Circulation. 2004;109(13):1615–1622. Doi: 10.1161/01.CIR.0000124476.32871.E3.
5. Spinetti G, Cordella D, Fortunato O et al. Global remodeling of the vascular stem cell niche in bone marrow of diabetic patients: implication of the microRNA-155/FOXO3a signaling pathway. Circ Res. 2013;112(3):510–522. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.300598.
6. Viswanathan S, Shi Y, Galipeau J et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT®) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019; 21(10):1019–1024.
7. Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J Cell Biochem. 2006;98(5):1076–1084. Doi: 10.1002/jcb.20886.
8. Caseiro AR, Santos Pedrosa S, Ivanova G et al. Mesenchymal Stem/ Stromal Cells metabolomic and bioactive factors profiles: A comparative analysis on the umbilical cord and dental pulp derived Stem/ Stromal Cells secretome. PLoS One. 2019;14(11):e0221378. Doi: 10.1371/journal.pone.0221378.
9. Powell RJ, Comerota AJ, Berceli SA et al. Interim analysis results from the RESTORE-CLI, a randomized, doubleblind multicenter phase II trial comparing expanded autologous bone marrow-derived tissue repair cells and placebo in patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg. 2011; 54(4):1032–1041. Doi: 10.1016/j.jvs.2011.04.006.
10. Lu D, Jiang Y, Deng W, et al. Long-Term Outcomes of BMMSC Compared with BMMNC for Treatment of Critical Limb Ischemia and Foot Ulcer in Patients with Diabetes. Cell Transplant. 2019;28(5):645–652. Doi: 10.1177/0963689719835177
11. Gupta PK, Krishna M, Chullikana A et al. Administration of Adult Human Bone Marrow-Derived, Cultured, Pooled, Allogeneic Mesenchymal Stromal Cells in Critical Limb Ischemia Due to Buerger’s Disease: Phase II Study Report Suggests Clinical Efficacy. Stem Cells Transl Med. 2017; 6(3):689–699. Doi: 10.5966/sctm.2016-0237.
12. Gupta PK, Chullikana A, Parakh R et al. A double blind randomized placebo controlled phase I/II study assessing the safety and efficacy of allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cell in critical limb ischemia. J Transl Med. 2013;(11):143. Published 2013 Jun 10. Doi: 10.1186/1479-5876-11-143.
13. Gao W, Chen D, Liu G, Ran X. Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):140. Doi: 10.1186/s13287-019-1254-5
14. Седов В. М., Вавилов В. Н., Зарицкий А. Ю. и др. Эффективность клеточной терапии у больных с критической ишемией нижних конечностей // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2011. – Т. 10, № 2. – С. 45– 52.
15. Molloy RG, Welch GC, Drury JK, Abel BJ. Arterial thrombosis after chemotherapy with cisplatin, vinblastine and methotrexate. Br J Clin Pract. 1995;49(1):50–51.
16. Türk SM, Cansu DÜ, Teke HÜ, et al. Can we predict thrombotic tendency in rheumatoid arthritis? A thromboelastographic analysis (with ROTEM). Clin Rheumatol. 2018; 37(9):2341–2349. Doi: 10.1007/s10067-018-4134-y.
17. Лебедев С. В., Карасев А. В., Кунгурцев В. В. и др. Клеточная терапия критической ишемии нижних конечностей (проблемы и перспективы) // Вест. Росс. академ. медиц. наук. – 2013. – Т. 68, № 3. – C. 33–44.
18. Abdul Wahid SF, Ismail NA, Wan Jamaludin WF, Muhamad NA, Abdul Hamid MKA, Harunarashid H, Lai NM. Autologous cells derived from different sources and administered using different regimens for ‘no-option’ critical lower limb ischaemia patients. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8(8):CD010747. Doi: 10.1002/14651858.CD010747.pub2.
19. Westrich J, Yaeger P, He C, et al. Factors affecting residence time of mesenchymal stromal cells (MSC) injected into the myocardium. Cell Transplant. 2010;19(8):937–948. Doi: 10.3727/096368910X494911.
20. Li Y, Liu W, Liu F, et al. Primed 3D injectable microniches enabling low-dosage cell therapy for critical limb ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(37):13511– 13516. Doi: 10.1073/pnas.1411295111.
21. Al-Rifai R, Nguyen P, Bouland N et al. In vivo efficacy of endothelial growth medium stimulated mesenchymal stem cells derived from patients with critical limb ischemia. J Transl Med. 2019;17(1):261. Doi: 10.1186/s12967-019-2003-3).
22. Korpisalo P, Hytönen JP, Laitinen JT et al. Capillary enlargement, not sprouting angiogenesis, determines beneficial therapeutic effects and side effects of angiogenic gene therapy. Eur Heart J. 2011;32(13):1664–1672. Doi: 10.1093/eurheartj/ehq433.
23. Lee HC, An SG, Lee HW, et al. Safety and effect of adipose tissue-derived stem cell implantation in patients with critical limb ischemia: a pilot study. Circ J. 2012;76(7):1750– 1760. Doi: 10.1253/circj.cj-11-1135.
24. Yang SS, Kim NR, Park KB, et al. A phase I study of human cord blood-derived mesenchymal stem cell therapy in patients with peripheral arterial occlusive disease. Int J Stem Cells. 2013;6(1):37–44. Doi: 10.15283/ijsc.2013.6.1.37.
25. Santema TB, Stoekenbroek RM, van Loon J, Koelemay MJ, Ubbink DT. Not All Patients with Critical Limb Ischaemia Require Revascularisation. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017 Mar;53(3):371-379.
26. Conte MS, Bradbury AW, Kolh P, et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia [published correction appears in Eur J Vasc Endovasc Surg. 2020 Mar;59(3):492–493] [published correction appears in Eur J Vasc Endovasc Surg. 2020 Jul;60(1):158– 159]. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58(1S):S1–S109.e33. Doi: 10.1016/j.ejvs.2019.05.006
Рецензия
Для цитирования:
Вавилов В.Н., Зарицкий А.Ю., Полынцев Д.Г., Курьянов П.С., Крутиков А.Н., Зенкова Е.А., Ширитова Ф.З. Эффективность мезенхимных стромальных клеток при лечении больных с критической ишемией нижних конечностей. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2021;20(1):41-49. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2021-20-1-41-49
For citation:
Vavilov V.N., Zaritskey A.Yu., Polyntsev D.G., Kurianov P.S., Krutikov A.N., Zenkova H.A., Shiritova F.Z. Efficiency of mesenchymal stromal cells (MSCs) in the treatment of patients with critical limb-threatening ischemia. Regional blood circulation and microcirculation. 2021;20(1):41-49. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1682-6655-2021-20-1-41-49
Просмотров:
963
Послать статью по эл. почте 
