Роль газовых медиаторов (СО, NO и H2S) в регуляции кровообращения: анализ участия микрореологии клеток крови

Среди сигнальных молекул, участвующих в регуляции внутри- и межклеточных систем в различных типах клеток, особое место занимают газообразные соединения – газотрансмиттеры (ГТ). В настоящее время наиболее изученными являются три молекулы: оксид азота (NO), монооксид углерода (CO) и сероводород (H₂ S). Для них определены ферментативные системы внутриклеточного синтеза и деградации, доказано физиологическое действие и определены внутриклеточные механизмы, изменение работы которых под влиянием ГТ вызывает развитие физиологических и/или патофизиологических реакций. Эти ГТ участвуют в регуляции различных органов и систем организма человека в норме и при патологии и, в том числе, структуры и функции системы кровообращения. В данной статье особое внимание уделено влиянию всех трех газотрансмиттеров и их доноров на сосудистый и гемореологический аспект кровообращения и особенно на малоразработанную проблему – микрореологию эритроцитов. Показано, что все три ГТ, наряду с известным вазодилатирующим эффектом, снижают адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, а также умеренно стимулируют деформируемость эритроцитов и выражено угнетают их агрегацию. Выполненный анализ данных свидетельствует о том, что, наряду с особенными сигнальными каскадами, для каждого ГТ в микрореологических ответах может быть использован общий сигнальный путь, ассоциированный с растворимой гуанилатциклазой и NO-синтазой. Пересечение сигнальных путей запускаемых NO, CO и H₂ S на общих эффекторах, а также взаимодействие их между собой (cross-talk) может определять конечный, результирующий функциональный ответ клетки.

1. Li H, Förstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. The Journal of Pathology. 2000;190(3):244– 254. Doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190.

2. Mustafa AK, Gadalla MM, Snyder SH. Signaling by gasotransmitters. Sci Signal. 2009;2(68):2. Doi: 10.1126/scisignal.268re2.PATH575>3.0.CO;2-8.

3. Sélley E, Kun S, Szijártó IA et al. Exenatide induces aortic vasodilation increasing hydrogen sulphide, carbon monoxide and nitric oxide production. Cardiovascular Diabetology. 2014;(13):69–76. Doi: 10.1186/1475-2840-13-69.

4. Belew M, Quazi F, Willmore W, Aitken S. Kinetic characterization of recombinant human cystathionine β-synthase purified from E. coli. Protein Expression and Purification. 2009;(64):139–145. Doi: 10.1016/j.pep.2008.10.012.

5. Ситдикова Г. Ф., Яковлев А. В., Зефиров А. Л. Газомедиаторы: от токсических эффектов к регуляции клеточных функций и использованию в клинике // Бюлл. сибир. мед. – 2014. – Т. 13, № 6. – С. 185–200. Doi: 10.20538/1682-0363-2014-6-185-200.

6. Martelli A, Testai L, Breschi MC, Lawson K, McKay NG, Miceli F, Taglialatela M, Calderone V. Vasorelaxation by hydrogen sulphide involves activation of Kv7 potassium channels. Pharmacol Res. 2013;(70):27–34. Doi: 10.1016/j.phrs.2012.12.005.

7. Jaggar JH, Li A, Parfenova H, Liu J, Umstot ES, Dopico AM, Leffler CW. Heme is a carbon monoxide receptor for large-conductance Ca2+-activated K+ channels. Circ Res. 2005;(97):805–812. Doi: 10.1161/01.RES.0000186180.47148.7b.

8. Wang R. Gasotransmitters: growing pains and joys. Trends Biochem Sci. 2014;39(5):227–232. Doi: 10.1016/j.tibs.2014.03.003.

9. Ignaro LG, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc. Nat. Acad. Shi. USA. 1987;(84):9265–9269. Doi: 10.1073/pnas.84.24.9265.

10. Dessy C, Ferron O. Pathophysiological Roles of Nitric Oxide: In the Heart and the Coronary Vasculature. Current Medical Chemistry – Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. 2004;3(3):207–216. Doi: 10.2174/1568014043355348.

11. Derbyshire ER, Marletta MA. Structure and regulation of soluble guanylate cyclase. Annu. Rev. Biochem. 2012;(81):533– 539. Doi: 10.1146/annurev-biochem-050410-100030.

12. Wobst J, Rumpf PM, Dang TA, Segura-Puimedon M, Erdmann J, Schunkert H. Molecular variants of soluble guanylyl cyclase affecting cardiovascular risk. Circ. J. 2015; (79):463–469. Doi: 10.1253/circj.CJ-15-0025.

13. Irwin C, Roberts W, Naseem KM. Nitric oxide inhibits platelet adhesion to collagen through cGMP-dependent and independent mechanisms: the potential role for S-nitrosylation. Platelets. 2009;(20):478-486. Doi: 10.3109/09537100903159375.

14. Forstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829–837. Doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.

15. Buerk DG, Barbee KA, Jaron D. Nitric oxide signaling in the microcirculation. Crit Rev Biomed Eng. 2011;39(5): 397–433.

16. Popel AS, Johnson PC. Microcirculation and Hemorheology. Annu. Rev. Fluid. Mech. 2005;(37):43–69. Doi: 10.1146/annurev.fluid.37.042604.133933.

17. Salazar Vázquez, Tsai AG, Intaglietta M. Nonlinear cardiovascular regulation consequent to changes in blood viscosity. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2011;49(1–4):29–36. Doi: 10.3233/CH-2011-1454.

18. Sprague RS, Ellsworth ML. Erythrocyte-derived ATP and perfusion distribution: role of intracellular and intercellular communication. Microcirculation. 2012;19(5):430–439. Doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x.

19. Kleinbongard P, Keymel S, Kelm M. New functional aspects of the L-arginine-nitric oxide metabolism within the circulating blood. Thromb Haemost. 2007;98(5):970–974.

20. Uyuklu M, Meiselman HJ, Baskurt OK. Role of hemoglobin oxygenation in the modulation of red blood cell mechanical properties by nitric oxide. Nitric Oxide. 2009;(21):20–26. Doi: 10.1016/j.niox.2009.03.004.

21. Ulker P, Sati L, Celik-Ozenci C, Meiselman HJ, Baskurt OK. Mechanical stimulation of nitric oxide synthesizing mechanisms in erythrocytes. Biorheology. 2009;46(2):121–132. Doi: 10.3233/BIR-2009-0532.

22. Mozar A, Connes P, Collins B, Hardy-Dessources MD, Romana M, Lemonne N, Bloch W, Grau M. Red blood cell nitric oxide synthase modulates red blood cell deformability in sickle cell anemia. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2016;(64):47– 53. Doi: 10.3233/CH-162042.

23. Muravyov AV, Antonova N, Tikhomirova IA. Red blood cell micromechanical responses to hydrogen sulfide and nitric oxide donors: Analysis of crosstalk of two gasotransmitters (H2 S and NO). Series on Biomechanics. 2019;(33):34–40.

24. Feelisch M, Kotsonis P, Siebe J, Clement B, Schmidt HH. The soluble guanylyl cyclase inhibitor 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3,-a] quinoxalin-1-one is a nonselective heme protein inhibitor of nitric oxide synthase and other cytochrome P-450 enzymes involved in nitric oxide donor bioactivation. Mol. Pharmacol. 1999;56(2):243–253. Doi: 10.1124/mol.56.2.243.

25. Starzyk D, Korbut R, Gryglewski RJ. Effects of nitric oxide and prostacycline on deformability and aggregability of red blood cells of rats ex vivo and in vitro. J Physiol Pharmacol. 1999;(50):629–637.

26. Naseem KM. The role of nitric oxide in cardiovascular diseases. Mol Aspects Med. 2005; 26(1–2):33–65. Doi: 10.1016/j.mam.2004.09.003.

27. Wallace JL, Ianaro A. Signal Transduction and the Gasotransmitters. NO, CO and H2 S in Biology and Medicine. Totowa, Humana Press, 2004:377.

28. Mancardi D, Penna C, Merlino A, Del Soldato P. Physiological and pharmacological features of the novel gasotransmitter: Hydrogen sulfide. Biochimica et Biophysica Acta. 2009; (1787):864–872. Doi: 10.1016/j.bbabio.2009.03.005.

29. ShenY, Shen Z, Luo S, Guo W, Zhu YiZ. The Cardioprotective Effects of Hydrogen Sulfide in Heart Diseases: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Potential. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015. Article ID: 925167:13. Doi: 10.1155/2015/925167.

30. Kamoun H. H2S, a new neuromodulator. Medecine/Sciences. 2004;20(6–7):697–700. Doi: 10.1051/medsci/2004206-7697.

31. Giuffrè A, Vicente JB. Hydrogen Sulfide Biochemistry and Interplay with Other Gaseous Mediators in Mammalian Physiology. Oxid. Med. Cell Longev. 2018:6290931. Doi: 10.1155/2018/6290931.

32. Beltowski J. Hydrogen sulfide as a biologically active mediator in the cardiovascular system. Postepy. Hig. Med. Dosw. 2004;(58):285–291.

33. Geng B, Yang J, Qi Y, Zhao J, Peng Y, Du J, Tang C. H2 S generated by heart in rat and its effects on cardiac function. Biochem.Biophys. Res. Commun. 2004;(313):362–368. Doi: 10.1016/j.bbrc.2003.11.130.

34. Smith RP. A short history of hydrogen sulfide. American Scientist. 2010;(98):6–9. Doi: 10.1511/2010.82.6.

35. Zhao, Weimin, Rui Wang. H2S-induced vasorelaxation and underlying cellular and molecular mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;(283):474–480. Doi: 10.1152/ajpheart.00013.

36. Truss NJ, Warner TD. Gasotransmitters and platelets. Pharmacol. Ther. 2011;(132):196–203. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.07.001.

37. Green BD, Hand KV, Dougan JE, McDonnell BM, Cassidy RS, Grieve DJ. GLP-1 and related peptides cause concentration-dependent relaxation of rat aorta through a pathway involving KATP and cAMP. Arch Biochem Biophys. 2008;(478):136–142. Doi: 10.1016/j.abb.2008.08.001.

38. Leffler ChW, Parfenova H, Jaggar JH. Carbon monoxide as an endogenous vascular modulator. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011;(301):1–11. Doi: 10.1152/ajpheart.00230.2011.

39. Durante W, Peyton KJ, Schafer AI. Platelet-derived growth factor stimulates heme oxygenase-1 gene expression and carbon monoxide production in vascular smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 1999;(19):2666–2672. Doi: 10.1161/01.ATV.19.11.2666.

40. Wang R. Resurgence of carbon monoxide: an endogenous gaseous vasorelaxing factor. Can J 1998;76(1):1–15. Doi: 10.1139/cjpp-76-1-1.

41. Brune B, Ullrich V. Inhibition of platelet aggregation by carbon monoxide is mediated by activation of guanylate cyclase. Mol Pharmacol. 1987;(32):497–504.

42. Shinobu Hayashi, Rina Takamiya, Tokio Yamaguchi, Kenji Matsumoto, Shinichiro J. Tojo, Takuya Tamatani, Masaki Kitajima, Nobuya Makino, Yuzuru Ishimura, Makoto Suematsu. Induction of Heme Oxygenase-1 Suppresses Venular Leukocyte Adhesion Elicited by Oxidative Stress: Role of Bilirubin Generated by the Enzyme. Circulation Research. 1999; 85(8): 663–671. Doi: 10.1161/01.RES.85.8.663.

43. Jaggar JH, Parfenova H, Liu J. Heme is a carbon monoxide receptor for large-conductance Ca2+-activated K+ channels. Circ. Res. 2007;(97):805–812.

44. Koneru P, Leffler CW. Role of cyclic GMP in carbon monoxide induced vasodilation in piglets. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;(286):304–309. Doi: 10.1152/ajpheart.00810.2003.

45. Ellsworth ML, Ellis CG, Goldman D. Erythrocytes: oxygen sensors and modulators of vascular tone. Physiology. 2009;(24):107–116. Doi: 10.1152/physiol.00038.2008.