Исследование антифибротического действия ингибиторов JAK для профилактики и лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

Введение. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является одним из наиболее тяжелых осложнений тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Фиброзное ремоделирование сосудов малого круга кровообращения на фоне ХТЭЛГ приводит к необратимому увеличению жесткости сосудистой стенки и снижению эффективности лечения ХТЭЛГ. Участие янус-киназы (JAK) в регуляции процессов воспаления и фиброза в сосудистой стенке и легочной ткани позволяет предположить возможную эффективность ингибиторов JAK 1,2 (иJAK) в лечении ХТЭЛГ. Цель – исследование антифибротического действия иJAK для профилактики и лечения ХТЭЛГ. Материалы и методы. Исследование проводили на крысах-самцах стока Wistar. Моделирование ХТЭЛГ выполняли путем многократной эмболизации сосудистого русла частично биодеградируемыми микросферами из альгината натрия. Через 2 недели после последнего введения микросфер было начато применение иJAK в низких, средних и высоких дозах. Для оцеки эффективности применяемой субстанции были использованы тредмил-тест, эхокардиографическое исследование, катетеризация сердца с манометрией правого желудочка (ПЖ), гистологическое исследование легких. Результаты. Было продемонстрировано значимое снижение толерантности к физической нагрузке во всех точках наблюдения животных, перенесших эмболизацию сосудистого русла, по сравнению со здоровыми животными. Отмечалось значимое повышение среднего давления в ПЖ в группе плацебо (15,5±7,7 мм рт. ст.) и группе применения низких доз иJAK (13,4±6,4 мм рт. ст.), по сравнению со здоровыми животными (9,4±2,2 мм рт. ст.). Индекс гипертрофии сосудистой стенки ветвей легочной артерии был значимо ниже в группе применения средней дозы и JAK, по сравнению с группой плацебо (54,9±19,0 и 68,9±23,1 % соответственно). Заключение. Таким образом, подавление асептического воспаления и опосредованного им фиброза с помощью иJAK приводит к снижению выраженности ремоделирования малого круга кровообращения в экспериментальной модели ХТЭЛГ. Этот подход может быть использован в комплексном лечении и профилактике ХТЭЛГ.

1. Grosse SD, Nelson RE, Nyarko KA, Richardson LC, Raskob GE. The economic burden of incident venous thromboembolism in the United States: A review of estimated attributable healthcare costs // Thromb Res. 2016;(137):3–10. Doi: 10.1016/j.thromres.2015.11.033.

2. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding // Eur Respir J. 2013; 41(2):462–468. Doi: 10.1183/09031936.00049312.

3. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data // Chest. 1982;81(2):151–158. Doi: 10.1378/chest.81.2.151.

4. Haga S, Tsuchiya H, Hirai T, Hamano T, Mimori A, Ishizaka Y. A novel ACE2 activator reduces monocrotalineinduced pulmonary hypertension by suppressing the JAK/ STAT and TGF-beta cascades with restored caveolin-1 expression // Exp Lung Res. 2015;41(1):21–31. Doi: 10.3109/01902148.2014.959141.

5. Dees C, Tomcik M, Palumbo-Zerr K, Distler A, Beyer C, Lang V, Horn A, Zerr P, Zwerina J, Gelse K, Distler O, Schett G, Distler JH. JAK-2 as a novel mediator of the profibrotic effects of transforming growth factor beta in systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 2012;64(9):3006–3015. Doi: 10.1002/art.34500.

6. Yu Y, Sweeney M, Zhang S, Platoshyn O, Landsberg J, Rothman A, Yuan JX. PDGF stimulates pulmonary vascular smooth muscle cell proliferation by upregulating TRPC6 expression // Am J Physiol Cell Physiol. 2003;284(2):316–330. Doi: 10.1152/ajpcell.00125.2002.

7. Matsui F, Meldrum KK. The role of the Janus kinase family/signal transducer and activator of transcription signaling pathway in fibrotic renal disease // J Surg Res. 2012; 178(1):339–345. Doi: 10.1016/j.jss.2012.06.050.

8. Solary E. Unplugging JAK/STAT in Chronic Myelomonocytic Leukemia // Clin Cancer Res. 2016;22(15):3707–3709. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0372.

9. Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, Verbeek M, Maas-Bauer K, Metzelder SK, Spoerl S, Ditschkowski M, Ecsedi M, Sockel K, Ayuk F, Ajib S, de Fontbrune FS, Na IK, Penter L, Holtick U, Wolf D, Schuler E, Meyer E, Apostolova P, Bertz H, Marks R, Lubbert M, Wasch R, Scheid C, Stolzel F, Ordemann R, Bug G, Kobbe G, Negrin R, Brune M, Spyridonidis A, Schmitt-Graff A, van der Velden W, Huls G, Mielke S, Grigoleit GU, Kuball J, Flynn R, Ihorst G, Du J, Blazar BR, Arnold R, Kroger N, Passweg J, Halter J, Socie G, Beelen D, Peschel C, Neubauer A, Finke J, Duyster J, von Bubnoff N. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey // Leukemia. 2015;29(10):2062–2068. Doi: 10.1038/leu.2015.212.

10. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects // Drugs. 2017; 77(5): 521–546. Doi: 10.1007/s40265-017-0701-9.

11. Yerabolu D, Weiss A, Kojonazarov B, Boehm M, Schlueter BC, Ruppert C, Gunther A, Jonigk D, Grimminger F, Ghofrani HA, Seeger W, Weissmann N, Schermuly RT. Targeting Jak-Stat Signaling in Experimental Pulmonary Hypertension // Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;64(1):100–114. Doi: 10.1165/rcmb.2019-0431OC.

12. Leopold JA. Inhibiting Jak2 Ameliorates Pulmonary Hypertension: Fulfilling the Promise of Precision Medicine // Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;64(1):12–13. Doi: 10.1165/rcmb.2020-0384ED.

13. Karpov AA, Anikin NA, Mihailova AM, Smirnov SS, Vaulina DD, Shilenko LA, Ivkin DY, Bagrov AY, Moiseeva OM, Galagudza MM. Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Rats Caused by Repeated Intravenous Administration of Partially Biodegradable Sodium Alginate Microspheres // Int J Mol Sci. 2021;22(3). Doi: 10.3390/ijms22031149.

14. Карпов А. А., Аникин Н. А., Черепанов Д. Е. и др. Модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии у крыс, вызванная повторным внутривенным введением биодеградируемых микросфер из альгината натрия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2019. – № 18(1). – С. 86–95.

15. Freireich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man // Cancer Chemother Rep. 1966;50(4):219–244.

16. El-Kady MM, Naggar RA, Guimei M, Talaat IM, Shaker OG, Saber-Ayad M. Early Renoprotective Effect of Ruxolitinib in a Rat Model of Diabetic Nephropathy // Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(7):608. Doi: 10.3390/ph14070608.

17. Chong CZ, Tay ELW, Sia CH, Poh KK. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a review // Singapore Med J. 2021;62(7):318–325. Doi: 10.11622/smedj.2021089.

18. Dong H, Li X, Cai M, Zhang C, Mao W, Wang Y, Xu Q, Chen M, Wang L, Huang X. Integrated bioinformatic analysis reveals the underlying molecular mechanism of and potential drugs for pulmonary arterial hypertension // Aging (Albany NY). 2021;13(10):14234–14257. Doi: 10.18632/aging.203040.

19. Floss DM, Klöcker T, Schröder J, Lamertz L, Mrotzek S, Strobl B, Hermanns H, Scheller J. Defining the functional binding sites of interleukin 12 receptor β1 and interleukin 23 receptor to Janus kinases // Mol Biol Cell. 2016;27(14):2301–2316. Doi: 10.1091/mbc.E14-12-1645.

20. Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M. Oclacitinib (APOQUEL(®)) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy // J Vet Pharmacol Ther. 2014;37(4):317–324. Doi: 10.1111/jvp.12101.

21. Carmo CR, Lyons-Lewis J, Seckl MJ, Costa-Pereira AP. A novel requirement for Janus kinases as mediators of drug resistance induced by fibroblast growth factor-2 in human cancer cells // PLoS One. 2011;6(5):e19861. Doi: 10.1371/journal.pone.0019861.

22. Miyawaki H, Kioka H, Sato K, Kurashige M, Ozawa T, Shibayama H, Hikoso S, Morii E, Yamauchi-Takihara K, Sakata Y. Long-term Effects of the Janus Kinase 1/2 Inhibitor Ruxolitinib on Pulmonary Hypertension and the Cardiac Function in a Patient with Myelofibrosis // Intern Med. 2020;59(2):229–233. Doi: 10.2169/internalmedicine.3528-19.