Оценка антиоксидантного действия различных ангиопротективных препаратов по степени дегрануляции тучных клеток при фотодинамическом повреждении

Введение. На модели острого воспаления кожи, вызванного фотодинамическим повреждением (ФП), в котором ведущая роль принадлежит активным формам кислорода (АФК), изучены нарушения микроциркуляции (МКЦ) и дегрануляция ТК (ТК) в месте воздействия. Научный интерес представляет изучение IgE-независимых механизмов активации ТК и возможность их фармакологической коррекции. Цель – оценить возможности использования модели острого воспаления, индуцированного АФК, при ФП для изучения вклада ТК в регуляцию проницаемости сосудов и изучения ангиопротекторных и улучшающих МКЦ препаратов на доклиническом этапе. Материалы и методы. Крысам-самцам стока Wistar вводили фотосенсибилизатор, через 3 ч наркотизировали и проводили облучение лазером, затем вводили один из следующих препаратов: гидрокортизон (ГК), этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭС) или квинакрин (КК). Оценку МКЦ кожи проводили методом лазерной допплеровской флуометрии. Подсчет и морфометрию ТК производили в пленочных препаратах рыхлой соединительной ткани кожи. Результаты. Сразу после ФП кровотока показатель микроциркуляции в контрольной группе составил 1,9 [1,4;2,3] п. е., что на 55 % меньше исходного. Через час наблюдалось частичное восстановление кровотока до 3,7 [3,3;4,0] п. е. (88 % от исходного, p<0,001). Несмотря на введение ГК и ЭС, кровоток после ФП снижался на 8,5 и 32,5 % соответственно и через час составлял только 78 % от исходного. После введения КК сразу после облучения снижение составило только 28 %, через час кровоток полностью восстанавливался. Степень дегрануляции ТК после введения ГК и КК сопоставима и сопровождается снижением количества ТК с полной (анафилактической) дегрануляцией до 27,5 [21,6; 29,4] и 26,4 [22,5; 32,5] % соответственно, против 46,9 [47,7; 52] % в контрольной группе (р<0,05); однако после введения ЭС результаты сопоставимы с интактным контролем. При проведении непараметрического корреляционного анализа не были выявлены статистически значимые взаимосвязи тканевой перфузии через час после фотодинамического воздействия и морфометрическими типами ТК с использованием различных препаратов. Заключение. Разнонаправленность влияния препаратов на перфузию и структуру популяции ТК подтверждается отсутствием выявленной корреляции между данными параметрами. КК, в сравнении с ЭС и ГК, более эффективен в отношении нарушений МКЦ. В этих условиях перспективным представляется сочетанное использование противовоспалительных и антиоксидантных препаратов.

1. He Z, Ma C, Yu T, Song J, Leng J, Gu X, Li J. Activation mechanisms and multifaceted effects of mast cells in ischemia reperfusion injury // Exp Cell Res. 2019;376(2):227–235. Doi: 10.1016/j.yexcr.2019.01.022.

2. Zuurbier CJ, Abbate A, Cabrera-Fuentes HA, Cohen MV, Collino M, De Kleijn DPV, Downey JM, Pagliaro P, Preissner KT, Takahashi M, Davidson SM. Innate immunity as a target for acute cardioprotection // Cardiovasc Res. 2019; 115(7):1131–1142. Doi: 10.1093/cvr/cvy304.

3. Andreadou I, Cabrera-Fuentes HA, Devaux Y, Frangogiannis NG, Frantz S, Guzik T, Liehn EA, Gomes CPC, Schulz R, Hausenloy DJ. Immune cells as targets for cardioprotection: new players and novel therapeutic opportunities // Cardiovasc Res. 2019;115(7):1117–1130. Doi: 10.1093/cvr/cvz050.

4. Hausenloy DJ, Chilian W, Crea F, Davidson SM, Ferdinandy P, Garcia-Dorado D, van Royen N, Schulz R, Heusch G. The coronary circulation in acute myocardial ischaemia/reperfusion injury: a target for cardioprotection // Cardiovasc Res. 2019;115(7):1143–1155. Doi: 10.1093/cvr/cvy286.

5. Hara M, Matsumori A, Ono K, Kido H, Hwang MW, Miyamoto T et al. Mast cells cause apoptosis of cardiomyocytes and proliferation of other intramyocardial cells in vitro // Circulation. 1999;(100):1443–1449. Doi: 10.1161/01.CIR.100.13.1443.

6. Zhang QY, Ge JB, Chen JZ, Zhu JH, Zhang LH, Lau CP. et al. Mast cell contributes to cardiomyocyte apoptosis after coronary microembolization // J Histochem Cytochem 2006; (54):515–523. Doi: 10.1369/jhc.5A6804.2005.

7. Amani S, Shahrooz R, Mortaz E, Hobbenaghi R, Mohammadi R, Khoshfetrat AB. Histomorphometric and immunohistochemical evaluation of angiogenesis in ischemia by tissue engineering in rats: Role of mast cells // Vet Res Forum 2019; (10):23–30. Doi: 10.30466/vrf.2019.34311.

8. Ribatti D, Crivellato E. Mast cells, angiogenesis, and tumour growth // Biochim Biophys Acta – Mol Basis Dis. 2012; (1822):2–8. Doi: 10.1016/j.bbadis.2010.11.010.

9. Carmeliet PJR. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis // Nature 2011;(473):298–307. Doi: 10.1016/S0140-6736(01)91146-8.

10. Ramírez-Moreno IG, Ibarra-Sánchez A, Castillo-Arellano JI, Blank U, González-Espinosa C. Mast Cells Localize in Hypoxic Zones of Tumors and Secrete CCL-2 under Hypoxia through Activation of L-Type Calcium Channels // J Immunol 2020;(204):1056–1068. Doi: 10.4049/jimmunol.1801430.

11. Maltby S, Khazaie K, McNagny KM. Mast cells in tumor growth: Angiogenesis, tissue remodelling and immune-modulation // Biochim Biophys Acta – Rev Cancer. 2009;(1796):19–26. Doi: 10.1016/j.bbcan.2009.02.001.

12. Kessel D. Apoptosis, paraptosis and autophagy: death and survival pathways associated with photodynamic therapy // Photochem Photobiol. 2019;(95):119–125. Doi: 10.1111/php.12952.

13. Donohoe C, Senge MO, Arnaut LG, Gomes-da-Silva LC. Cell death in photodynamic therapy: from oxidative stress to anti-tumor immunity // Biochim Biophys Acta – Rev Cancer 2019;(1872):188308. Doi: 10.1016/j.bbcan.2019.07.003.

14. Cecic I, Korbelik M. Mediators of peripheral blood neutrophilia induced by photodynamic therapy of solid tumors // Cancer Lett. 2002;(183):43–51. Doi: 10.1016/S0304-3835(02)00092-7.

15. Brooke RCC, Sinha A, Sidhu MK, Watson REB, Church MK, Friedmann PS. et al. Histamine is released following aminolevulinic acid-photodynamic therapy of human skin and mediates an aminolevulinic acid dose-related immediate inflammatory response // J Invest Dermatol. 2006;(126):2296–2301. Doi: 10.1038/sj.jid.5700449.

16. Kerdel FA, Soter NA, Lim HW. In Vivo Mediator Release and Degranulation of Mast Cells in Hematoporphyrin Derivative-Induced Phototoxicity in Mice // J Invest Dermatol. 1987;(88):277–280. Doi: 10.1111/1523-1747.EP12466135.

17. Rosin FCP, Barcessat ARP, Borges GG, Corrêa L. Effect of 5-ALA-mediated photodynamic therapy on mast cell and microvessels densities present in oral premalignant lesions induced in rats // J Photochem Photobiol B Biol. 2015; (153):429–434. Doi: 10.1016/j.jphotobiol.2015.10.027.

18. van Duijnhoven FH, Aalbers RIJM, Rovers JP, Terpstra OT, Kuppen PJK. The immunological consequences of photodynamic treatment of cancer, a literature review // Immunobiology. 2003;(207):105–113. Doi: 10.1078/0171-2985-00221.

19. Воронина Т. А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2012. – Т. 112, № 12). – С. 86–90.

20. Shen CY, Wang D, Chang ML, Hsu K. Protective effect of mepacrine on hypoxia-reoxygenation-induced acute lung injury in rats // J Appl Physiol. 1995;78(1):225–231. Doi: 10.1152/jappl.1995.78.1.225. PMID: 7713816.

21. Struhar D, Kivity S, Topilsky M. Quinacrine inhibits oxygen radicals release from human alveolar macrophages // Int J Immunopharmacol. 1992;14(2):275–257. Doi: 10.1016/0192-0561(92)90040-r.

22. Horton JR, Sawada K, Nishibori M, Zhang X, Cheng X. Two polymorphic forms of human histamine methyltransferase: structural, thermal, and kinetic comparisons // Structure. 2001;9(9):837–849. Doi: 10.1016/s0969-2126(01)00643-8.

23. Vallee E, Gougat J, Navarro J, Delahayes JF. Antiinflammatory and platelet anti-aggregant activity of phospholipase-A2 inhibitors // J Pharm Pharmacol. 1979;31(9):588–592. Doi: 10.1111/j.2042-7158.1979.tb13597.x.

24. Oien DB, Pathoulas CL, Ray U, Thirusangu P, Kalogera E, Shridhar V. Repurposing quinacrine for treatmentrefractory cancer // Semin Cancer Biol. 2021;(68):21–30. Doi: 10.1016/J.SEMCANCER.2019.09.021.

25. Wang J, Teng C. Rat paw oedema and mast cell degranulation caused by two phospholipase A2 enzymes isolated from Trimeresurus mucrosquamatus Venom // J Pharm Pharmacol. 1990;(42):846–850. Doi: 10.1111/j.2042-7158.1990.tb07038.x.

26. Vargas F, Díaz Y, Yartsev V, Marcano A, Lappa A. Photophysical properties of novel PDT photosensitizer Radachlorin in different media // Cienc -MARACAIBO. 2004;(12):70–77.

27. Файзуллина Д. Р., Сухорукова Е. Г., Юкина Г. Ю. и др. Изменения микроциркуляции и структурных компонентов кожи при фотодинамическом воздействии // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2020. – Т. 19, № 1 (73). – С. 73–81.

28. Strauss WSL, Sailer R, Schneckenburger H, Akgün N, Gottfried V, Chetwer L et al. Photodynamic efficacy of naturally occurring porphyrins in endothelial cells in vitro and microvasculature in vivo // J Photochem Photobiol B Biol. 1997;(39):176–184. Doi: 10.1016/S1011-1344(97)00002-X.

29. Sims DE, Miller FN, Donald A, Perricone MA. Ultrastructure of pericytes in early stages of histamine-induced inflammation // J Morphol. 1990;206(3):333–342. Doi: 10.1002/jmor.1052060310.

30. Speyer CL, Steffes CP, Ram JL. Effects of vasoactive mediators on the rat lung pericyte: quantitative analysis of contraction on collagen lattice matrices // Microvasc Res. 1999;57(2):134–143. Doi: 10.1006/mvre.1998.2134.

31. Bertlich M, Ihler F, Weiss BG, Freytag S, Strupp M, Canis M. Cochlear pericytes are capable of reversibly decreasing capillary diameter in vivo after tumor necrosis factor exposure // Otol Neurotol. 2017;38(10):e545–e550. Doi: 10.1097/MAO.0000000000001523.

32. Miller FN, Sims DE, Schuschke DA, Abney DL. Differentiation of light-dye effects in the microcirculation // Microvasc Res. 1992;44(2):166–184. Doi: 10.1016/0026-2862 (92)90078-4.

33. O’Farrell FM, Mastitskaya S, Hammond-Haley M, Freitas F, Wah WR, Attwell D. Capillary pericytes mediate coronary no-reflow after myocardial ischaemia // eLife. 2017; (6):e29280. Doi: 10.7554/eLife.29280.

34. Cavin S, Riedel T, Rosskopfova P, Gonzalez M, Baldini G, Zellweger M, Wagnières G, Dyson PJ, Ris HB, Krueger T, Perentes JY. Vascular-targeted low dose photodynamic therapy stabilizes tumor vessels by modulating pericyte contractility // Lasers Surg Med. 2019;51(6):550–561. Doi: 10.1002/lsm.23069.

35. Tilton RG, Kilo C, Williamson JR, Murch DW. Differences in pericyte contractile function in rat cardiac and skeletal muscle microvasculatures // Microvasc Res. 1979;18(3):336–352. Doi: 10.1016/0026-2862(79)90042-6.

36. Krosl G, Korbelik M, Dougherty GJ. Induction of immune cell infiltration into murine SCCVII tumour by photofrinbased photodynamic therapy // Br J Cancer. 1995;(71):549–555. Doi: 10.1038/bjc.1995.108.

37. Pineda B. Quinacrine, an old drug with potentially usefull in the treatment for COVID-19 // Arch Med Res. 2021; 52(8):858–859. Doi: 10.1016/j.arcmed.2021.06.002.

38. Bauersachs J, Hecker M, Busse R. Display of the characteristics of endothelium-derived hyperpolarizing factor by a cytochrome P450-derived arachidonic acid metabolite in the coronary microcirculation // Br J Pharmacol. 1994; 113(4):1548–1553. Doi: 10.1111/j.1476-5381.1994.tb17172.x.

39. Ясенявская А. Л., Самотруева М. А., Башкина О. А. и др. Нейропептидная регуляция иммунитета // Иммунология. – 2018. – T. 39, № (5-6). – C. 326–336.