Длительность системных нарушений вазомоторной функции эндотелия микрососудов, вызванных вирусом гриппа А(H1N1)pdm09

Введение. Вирус гриппа (ВГ) А может инфицировать клетки эндотелия кровеносных сосудов и вызывать активацию и/или дисфункцию эндотелия. Ранее нами было показано, что ВГ А(H1N1)pdm09 приводит к изменениям функциональной активности кровеносных сосудов разных сосудистых регионов, а также вызывает различные морфопатологические изменения кровеносных сосудов легких крыс линии Вистар в остром периоде инфекции. Цель – изучить длительность системных нарушений вазомоторной функции эндотелия микрососудов, вызванных ВГ A(H1N1)pdm09. Материалы и методы. Крыс линии Вистар интраназально инфицировали ВГ А/Санкт-Петербург/48/16 (H1N1)pdm09. Через 1, 4, 7, 14, 21, 30, 60 и 90 дней крыс (n=5) наркотизировали и проводили некропсию с извлечением брыжейки и легких. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в эндотелии кровеносных сосудов брыжейки с помощью иммуногистохимического анализа. Изучение вазомоторной активности артерий брыжейки проводили с помощью проволочного миографа. Инфекционную активность ВГ определяли в тканях легких и брыжейки. В качестве контроля выступали интактные животные на тех же временных промежутках. Результаты. ВГ А(H1N1) pdm09 вызывает снижение экспрессии eNOS на 13–39 % на протяжении 60 дней после инфицирования (p<0,05). Кроме того, ВГ также снижает максимальный ответ артерий брыжейки на вазодилататор на 74–108 % на протяжении 21 дня (p<0,0001) и снижает ответ на 16–26 % через 30 и 60 дней после инфицирования (p<0,0001) соответственно, а также увеличивает максимальный ответ артерий на вазоконстриктор на 26–57 % на протяжении 30 дней (p<0,05). Стоит отметить, что столь длительные изменения наблюдаются при элиминации вируса из легких животных уже к 7-му дню после инфицирования. Заключение. Таким образом, при экспериментальной инфекции, вызванной ВГ A(H1N1)pdm09 у крыс линии Вистар, наблюдается длительная дисфункция эндотелия, которая характеризуется: снижением экспрессии eNOS в клетках эндотелия микрососудов брыжейки на протяжении 60 дней после инфицирования, а также снижением ответа микрососудов брыжейки на вазодилататор и повышением ответа на вазоконстриктор на протяжении 60 и 30 дней соответственно. Регистрируемые изменения со стороны функциональной активности микрососудов брыжейки инфицированных крыс возникают в отсутствие вируса гриппа в тканях и сосудах брыжейки, а также на фоне полной элиминации вируса из легких животных к 7-му дню после заражения.

1. Office WHOEMR. Global Influenza Strategy 20192030 / Wkly Epidemiol Monit 2019.

2. Barber H. A case of influenzal myocarditis. Clin J. 1947; 76(5):181-183.

3. Lyon E. Modern viewpoints on cardiovascular disturbances in influenza. Acta Medica Orientalia. 1952;11(2-3):25-34.

4. Сергеев Н.В. Поражения сердечно-сосудистой системы при гриппе // Вестн. Академии мед. наук СССР. – 1962. – T. 17, № 2. – С. 15–22.

5. Gilbert CR, Vipul K, Baram M. Novel H1N1 influenza A viral infection complicated by alveolar hemorrhage. Respir Care. 2010;55(5):623-625.

6. Эсауленко Е.В., Стуколкин К.О., Дунаева Н.В. и др. Редкие симптомы (диарея, менингизм, геморрагический синдром) у больных гриппом различных субтипов // Вестн. НовГУ. – 2013. – Т. 1, № 71. – С. 93–97.

7. Yang Y, Tang H. Aberrant coagulation causes a hyperinflammatory response in severe influenza pneumonia. Cell Mol Immunol. 2016;13(4):432-442. Doi: 10.1038/cmi.2016.1.

8. Чучалин А.Г., Черняев А.Л., Зайратьянц О.В. и др. Патологическая анатомия легких при гриппе A (H1N1), по данным аутопсий // Пульмонология. – 2010. – № 1. – С. 5–11. [Chuchalin AG, Chernyaev AL, Zairatyants OV, Kelly EI, Rogov KA, Mikhaleva LM, Trusov AE, Samsonova MV, Chartorizhskaya NN. Pathological anatomy of the lungs in influenza A (H1N1) (autopsy data). Pulmonology. 2010;(1):511. (In Russ.)]. Doi: 10.18093/0869-0189-2010-1-5-11.

9. Сулима Д.Л., Карев В.Е., Жданов К.В. Гипертоксический грипп // Журн. инфектол. – 2010. – Т. 2, № 1. – С. 75–70

10. Zeng H, Goldsmith CS, Maines TR, Belser JA, Gustin KM, Pekosz A, Zaki SR, Katz JM, Tumpey TM. Tropism and infectivity of influenza virus, including highly pathogenic avian H5N1 virus, in ferret tracheal differentiated primary epithelial cell cultures. J Virol. 2013;87(5):2597-2607. Doi: 10.1128/JVI.02885-12.

11. Abe Y, Smith CW, Katkin JP, Thurmon LM, Xu X, Mendoza LH, Ballantyne CM. Endothelial alpha 2,6-linked sialic acid inhibits VCAM-1-dependent adhesion under flow conditions. J Immunol. 1999;163(5):2867-2876.

12. Cioffi DL, Pandey S, Alvare DF, Cioffi EA. Terminal sialic acids are an important determinant of pulmonary endothelial barrier integrity. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012; 302(10):L1067-L1077. Doi: 10.1152/ajplung.00190.2011.

13. Zhang S, Wu Y, Xuan Z, Chen X, Zhang J, Ge D, Wang X. Screening differential miRNAs responsible for permeability increase in HUVECs infected with influenza A virus. PLoS One. 2017;12(10):e0186477. Doi: 10.1371/journal.pone.0186477.

14. Sumikoshi M, Hashimoto K, Kawasaki Y, Sakuma H, Suzutani T, Suzuki H, Hosoya M. Human influenza virus infection and apoptosis induction in human vascular endothelial cells. J Med Virol. 2008;80(6):1072-1078. Doi: 10.1002/ jmv.21185.

15. Марченко В.А., Барашкова С.В., Зелинская И.А. и др. Экспрессия эндотелиальных факторов в клетках эндотелия человека при инфекции, вызванной вирусом гриппа А(H1N1)pdm09 (Orthomyxoviridae; Alphainfluenzavirus) // Вопр. вирусол. – 2021. – Т. 66, № 3. – С. 198–210.

16. Азаренок А.А., Еропкина Е.М., Прочуханова А.Р. и др. Воздействие вирусов гриппа A и их поверхностных белков на метаболизм клеток эндотелия кровеносных сосудов человека // Вопр. вирусол. – 2013. – Т. 58, № 3. – С. 25–27.

17. Marchenko V, Mukhametdinova D, Amosova I, Lioznov D, Zhilinskaya I. Influenza A(H1N1)pdm09 Virus Alters Expression of Endothelial Factors in Pulmonary Vascular Endothelium in Rats. Viruses. 2022;14(11):2518. Doi: 10.3390/ v14112518.

18. Marchenko V, Zelinskaya I, Toropova Y, Shmakova T, Podyacheva E, Lioznov D, Zhilinskaya IN. Influenza A Virus Causes Histopathological Changes and Impairment in Functional Activity of Blood Vessels in Different Vascular Beds. Viruses. 2022;14(2):396. Doi: 10.3390/v14020396.

19. Widmer RJ, Lerman A. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease. Glob Cardiol Sci Pract. 2014;(3):291308. Doi: 10.5339/gcsp.2014.43.

20. Hadi HA, Carr CS, Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome. Vasc Health Risk Manag. 2005;1(3):183-198.

21. Gallo G, Volpe M, Savoia C. Endothelial Dysfunction in Hypertension: Current Concepts and Clinical Implications. Front Med (Lausanne). 2022;8:798958. Doi: 10.3389/fmed. 2021.798958

22. Giannitsi S, Bougiakli M, Bechlioulis A, Naka K. Endothelial dysfunction and heart failure: A review of the existing bibliography with emphasis on flow mediated dilation. JRSM Cardiovasc Dis. 2019;8:2048004019843047. Doi: 10. 1177/2048004019843047.

23. van Asten L, Harmsen CN, Stoeldraijer L, Klinkenberg D, Teirlinck AC, de Lange MMA, Meijer A, van de Kassteele J, van Gageldonk-Lafeber AB, van den Hof S, van der Hoek W. Excess Deaths during Influenza and Coronavirus Disease and Infection-Fatality Rate for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2021;27(2):411-420. Doi: 10.3201/eid2702.202999.

24. Эпидемиологические параллели внебольничных пневмоний, гриппа и ОРВИ в г. Москве / Салтыкова Т.С., Жигарловский Б.А., Брико Н.И., Вязовиченко Ю.В. // Туберкулез и болезни легких. – 2020. – Т. 98, № 3. – С. 6–12.

25. Azambuja MI. Spanish flu and early 20th-century expansion of a coronary heart disease-prone subpopulation. Tex Heart Inst J. 2004;31(1):14-21.

26. Марченко В.А., Барашкова С.В., Зелинская И.А. и др. Моделирование гриппозной инфекции у половозрелых крыс стока Wistar // Вопр. вирусол. – 2020. – Т. 65, № 3. – С. 155-166.

27. Reed LJ, Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints. Am J Epidemiol. 1938;27:493–497.

28. Taylor CR, Levenson RM. Quantification of immunohistochemistry-issues concerning methods, utility and semiquantitative assessment II. Histopathology 2006;49(4):411-424. Doi: 10.1111/j.1365-2559.2006.02513.x.

29. Pourageaud F, De Mey JG. Structural properties of rat mesenteric small arteries after 4-wk exposure to elevated or reduced blood flow. Am J Physiol. 1997;273(4):H1699-H1706. Doi: 10.1152/ajpheart.1997.273.4.H169.

30. Nyvad J, Mazur A, Postnov DD et al. Intravital investigation of rat mesenteric small artery tone and blood flow. J Physiol. 2017;595(15):5037-5053. Doi:10.1113/JP274604.

31. Armstrong SM, Darwish I, Lee WL. Endothelial activation and dysfunction in the pathogenesis of influenza A virus infection. Virulence. 2013;4(6):537-542. Doi: 10.4161/ viru.25779.

32. Short KR, Kuiken T, Van Riel D. Role of Endothelial Cells in the Pathogenesis of Influenza in Humans. J Infect Dis. 2019;220(11):1859-1860. Doi: 10.1093/infdis/jiz349.

33. Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Лазовская О.A. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? // Вестн. анестезиол. и реаниматол. – 2020. – Т. 17, № 2. – С. 76–84.

34. Hunt BJ, Jurd KM. Endothelial cell activation. A central pathophysiological process. BMJ. 1998;316(7141):13281329. Doi: 10.1136/bmj.316.7141.1328.

35. Pober JS. Activation and injury of endothelial cells by cytokines. Pathol Biol (Paris). 1998;46(3):159-163.

36. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-175. Doi: 10.1161/01.atv. 0000051384.43104.fc.

37. Levine AB, Punihaole D, Levine TB. Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications. Cardiology. 2012;122(1):55-68. Doi: 10.1159/000338150.

38. Yuyun MF, Ng LL, Ng GA. Endothelial dysfunction, endothelial nitric oxide bioavailability, tetrahydrobiopterin, and 5-methyltetrahydrofolate in cardiovascular disease. Where are we with therapy? Microvasc Res. 2018;119:7-12. Doi: 10. 1016/j.mvr.2018.03.012.

39. De Groote MA, Fang FC. NO inhibitions: antimicrobial properties of nitric oxide. Clin Infect Dis. 1995;21(Suppl 2):S162-S165. Doi: 10.1093/clinids/21.supplement_2.s162.

40. Minuz P, Lechi C, Gaino S et al. Oxidized LDL and reduction of the antiaggregating activity of nitric oxide derived from endothelial cells. Thromb Haemost. 1995;74(4):1175-1179.

41. Daniels MJ, Selgrade MK, Doerfler D, Gilmour MI. Kinetic profile of influenza virus infection in three rat strains. Comp Med. 2003;53(3):293-298.

42. Ibanes JD, Morgan KT, Burleson GR. Histopathological Changes in the Upper Respiratory Tract of F344 Rats Following Infection with a Rat-adapted Influenza Virus. Vet Pathol. 1996;33(4):412-418. Doi: 10.1177/030098589603300407.

43. Sumikoshi M, Hashimoto K, Kawasaki Y et al. Human influenza virus infection and apoptosis induction in human vascular endothelial cells. J Med Virol. 2008;80(6):1072-1078. Doi: 10.1002/jmv.21185.

44. Жилинская И.Н., Азаренок А.А., Ильинская Е.В. и др. Репродукция вируса гриппа в клетках эндотелия кровеносных сосудов человека // Вопр. вирусол. – 2012. – Т. 57, № 2. – С. 20–23.

45. Liu M, Chen F, Liu T, Chen F, Liu S, Yang J. The role of oxidative stress in influenza virus infection. Microbes Infect. 2017;19(12):580-586. Doi: 10.1016/j.micinf.2017.08.008.

46. Higashi Y, Maruhashi T, Noma K, Kihara Y. Oxidative stress and endothelial dysfunction: clinical evidence and therapeutic implications. Trends Cardiovasc Med. 2014;24(4):165169. Doi: 10.1016/j.tcm.2013.12.001.

47. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol. 1996;271(5 Pt 1):C1424-C1437. Doi: 10.1152/ajpcell. 1996.271.5.C1424.

48. Förstermann U, Li H. Therapeutic effect of enhancing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and preventing eNOS uncoupling. Br J Pharmacol. 2011;164(2):213223. Doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01196.x.

49. Janaszak-Jasiecka A, Płoska A, Wierońska JM et al. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets. Cell Mol Biol Lett. 2023;28(1):21. Doi: 10.1186/s11658-023-00423-2.

50. Жилинская И.Н., Марченко В.А., Харченко Е.П. Сравнение фрагментов, мимикрирующих белки системы гемостаза человека, в белках вирусов гриппа А/H1N1 и коронавирусов // Мол. генетика, микробиол. и вирусол. – 2022. – Т. 40, № 4. – С. 43–46.

51. Suzuki S, Kaikita K, Yamamoto E, Jinnouchi H, Tsujita K. Role of acetylcholine spasm provocation test as a pathophysiological assessment in nonobstructive coronary artery disease. Cardiovasc Interv Ther. 2021;36(1):39-51. Doi: 10.1007/s12928-020-00720-z.

52. Vita JA, Treasure CB, Nabel EG et al. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for coronary artery disease. Circulation. 1990;81(2):491-497. Doi:10.1161/01.cir.81.2.491.

53. Daiber A, Xia N, Steven S et al. New Therapeutic Implications of Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) Function/Dysfunction in Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(1):187. Doi: 10.3390/ijms20010187.