Влияние лекарственных препаратов различных групп на фармакокинетику цефотаксима в сопоставлении с их действием на лимфатический дренаж тканей

Введение. Лимфатическая система играет ключевую роль в распространении патогенов, включая возбудителей интраабдоминальных инфекций. Актуальной задачей фармакологии является создание методов целенаправленной доставки антибиотиков в лимфатические сосуды и ткани кишечника. Одним из подходов является использование средств, действующих как эндолимфатические проводники, для достижения высокой концентрации лекарств в лимфатической системе. Цель. Оценить влияние различных препаратов на концентрацию цефотаксима, антибиотика III поколения, в крови и тканях кишечника, а также на лимфатический дренаж в экспериментах на мышах. Материалы и методы. Исследовано влияние гиалуронидазы (ГЛРД), бовгиалуронидазы азоксимера (БовГЛРД+Аз), террилитина (ТРЛ), папайи млечного сока (ПМС), гепарина натрия (ГепН), апротинина (АПРТ), азоксимера бромида (АзБром), фуросемида (ФРСД) и дезоксирибонуклеата натрия (ДЗРН) на время удаления лимфотропного красителя из брыжейки мышей и концентрацию цефотаксима в плазме крови и тканях кишечника методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты. ГЛРД сокращала время выведения красителя из брыжейки на 26,2 %, БовГЛРД+Аз – на 33,5 %, ТРЛ – на 36 %, ПМС – на 23,1 %, ГепН – на 30,1 %, АПРТ – на 34,6 %. Различия в лимфостимулирующей активности между этими препаратами не были статистически значимы. АзБром и ФРСД увеличивали время удаления красителя на 8,3 % и 6 % соответственно, ДЗРН не оказывал влияния. Препараты ГЛРД, БовГЛРД, ТРЛ, ПМС, ГепН и АПРТ повышали концентрацию ЦФ в крови и тканях кишечника через 1,5 и 24 часа после инъекции, в отличие от моновведения антибиотика. АзБром увеличивал концентрацию ЦФ только через 1,5 часа. ФРСД увеличивал концентрацию антибиотика в тканях кишечника, но не в плазме крови. ДЗРН не влиял на изученные показатели. Заключение. Лимфостимулирующие препараты ГЛРД, БовГЛРД, ТРЛ, ПМС, ГепН и АПРТ эффективно направляют антибиотик в лимфатическую систему и могут быть использованы для лимфотропной терапии.

1. Siggins MK, Sriskandan S. Bacterial Lymphatic Metastasis in Infection and Immunity. Cells. 2021;11(1):33. Doi: 10.3390/cells11010033.

2. Magold AI, Swartz MA. Pathogenic Exploitation of Lymphatic Vessels. Cells. 2022;11(6):979. Doi: 10.3390/cells11060979.

3. Lynskey NN, Banerji S, Johnson LA, Holder KA, Reglinski M, Wing PA, Rigby D, Jackson DG, Sriskandan S. Rapid Lymphatic Dissemination of Encapsulated Group A Streptococci via Lymphatic Vessel Endothelial Receptor-1 Interaction. PLoS Pathog. 2015;11(9):e1005137. Doi: 10.1371/journal.ppat.1005137.

4. Nelson M, Nunez A, Ngugi SA, Atkins TP. The lymphatic system as a potential mechanism of spread of melioidosis following ingestion of Burkholderia pseudomallei. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(2):e0009016. Doi: 10.1371/journal.pntd.0009016.

5. Siggins MK, Lynskey NN, Lamb LE, Johnson LA, Huse KK, Pearson M, Banerji S, Turner CE, Woollard K, Jackson DG, Sriskandan S. Extracellular bacterial lymphatic metastasis drives Streptococcus pyogenes systemic infection. Nat Commun. 2020;11(1):4697. Doi: 10.1038/s41467-020-18454-0.

6. Панченков Р.Т., Выренков Ю.В., Ярема И.В., Щербакова Э.Г. Эндолимфатическая антибиотикотерапия. – М.: Медицина, 1984. – 240 c. [Panchenkov RT, Vyrenkov YuV, Yarema IV, Shcherbakova EG. Endolimfaticheskaya antibiotikoterapiya. Moscow, Meditsina, 1984:240. (In Russ.)].

7. Буянов В.М., Данилов К.Ю., Радзиховский А.П. Лекарственное насыщение лимфатической системы. – Киев: Наукова думка, 1991. – 136. [Buyanov VM, Danilov KYu, Radzikhovskiy AP. Lekarstvennoye nasyshcheniye limfaticheskoy sistemy. Kiev, Naukova dumka, 1991:136. (In Russ.)].

8. Ярема И.В., Мержвинский И.А., Шишло В.К. и др. Метод лекарственного насыщения лимфатической системы // Хирургия. – 1999. – № 1. – С. 14–16. [Yarema IV, Merzhvinskiy IA, Shishlo VK, Vazilo VE, Basanov RV, Pavlov VV. Metod lekarstvennogo nasyshcheniya limfaticheskoy sistemy. Khirurgiya. 1999;(1):14-16. (In Russ.)].

9. Ефименко Н.А., Черниховская Н.Е., Выренков Ю.Е. Руководство по клинической лимфологии. – М.: РМАПО, 2001. [Yefimenko NA, Chernikhovskaya NE, Vyrenkov YuE. Ruko vod stvo po klinicheskoy limfologii. Moscow, RMAPO, 2001. (In Russ.)].

10. Лимфогенные методы в лечении перитонитов различной этиологии / Вторенко В.И., Есипов А.В., Мусаилов В.А., Шишло В.К. // Московский хир. журн. – 2013. – № 3(31). – С. 61–66. [Vtorenko VI, Yesipov AV, Musailov VA, Shishlo VK. Limfogennyye metody v lechenii peritonitov razlichnoy etiologii. Moskovskiy khirurgicheskiy zhurnal. 2013;(3):61-66. (In Russ.)].

11. Выренков Ю.Е., Харитонов В.В., Гаврилова А.В. Эндолимфатическая терапия в комплексном лечении гнойно-воспалительных и хронических заболеваний (лекция) // Вестн. лимфол. – 2013. – № 1. – С. 4–9. [Vyrenkov YuE, Kharitonov VV, Gavrilova AV. Endolimfaticheskaya terapiya v kompleksnom lechenii gnoyno-vospalitel′nykh i khronicheskikh zabolevaniy (lektsiya). Vestnik limfologii. 2013;(1):4-9. (In Russ.)].

12. Лимфатическая терапия / под ред. А.В. Есипова, П.Е. Крайнюкова, В.А. Мусаилова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. – 416 c. [Limfaticheskaja terapija / eds by AV Esipova, PE Kraynyukova, VA Musailova. Moscow, GEOTAR-Media, 2022:416. (In Russ.)].

13. Влияние современных антибиотиков на моторику лимфатических сосудов в норме и при экспериментальном перитоните / Авраменко Е.А., Егорова А.А., Петунов С.Г., Чеминава Р.В. // Вестн. СПбГУ. Медицина. – 2011. – № 3. – С. 119–125. [Avramenko EA, Egorova AA, Petunov SG, Cheminava RV. Vliyaniye sovremennykh antibiotikov na motoriku limfaticheskikh sosudov v norme i pri eksperimental′nom peritonite. Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2011;(3):119-125. (In Russ.)].

14. Авраменко Е.А. Влияние современных антибиотиков на сократительную активность лимфатических сосудов при перитоните : клин.-эксперим. иссл. : автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 2015. [Avramenko EA. Vliyaniye sovremennykh antibiotikov na sokratitel′nuyu aktivnost′ limfaticheskikh sosudov pri peritonite : kliniko-eksperimental′noye issledovaniye. Saint Petersburg, 2015. (In Russ.)].

15. Семак М.В. Проблемы лечения хронического послеоперационного остеомиелита конечностей в условиях гнойно-септического отделения многопрофильного стационара и пути их решения : клин.-эксперим. иссл. : автореф. дис. ... канд. мед. наук.. – СПб., 2015. [Semak MV. Problemy lecheniya khronicheskogo posleoperatsionnogo osteomiyelita konechnostey v usloviyakh gnoyno-septicheskogo otdeleniya mnogoprofil′nogo statsionara i puti ikh resheniya : klinikoeksperimental′noye issledovaniye. Saint Petersburg, 2015. (In Russ.)].

16. Левин Ю.М. Патогенетическая терапия (устранение анахронизмов). Новые принципы и методы. – М.: Издательство РУДН, 2014. [Levin YuM. Patogeneticheskaya terapiya (ustraneniye anakhronizmov). Novyye printsipy i metody. Moscow, Izdatel’stvo RUDN, 2014. (In Russ.)].

17. Collins DS, Kourtis LC, Thyagarajapuram NR, Sirkar R, Kapur S, Harrison MW, Bryan DJ, Jones GB, Wright JM. Optimizing the Bioavailability of Subcutaneously Administered Biotherapeutics Through Mechanochemical Drivers. Pharm Res. 2017;34(10):2000-2011. Doi: 10.1007/s11095-017-2229-9.

18. Kang DW, Bittner B, Sugarman BJ, Zepeda ML, Printz MA. Dispersive effects and focused biodistribution of recombinant human hyaluronidase PH20: A locally acting and transiently active permeation enhancer. PLoS One. 2021; 16(7):e0254765. Doi: 10.1371/journal.pone.0254765.

19. Knowles SP, Printz MA, Kang DW, LaBarre MJ, Tannenbaum RP. Safety of recombinant human hyaluronidase PH20 for subcutaneous drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2021; 18(11):1673-1685. Doi: 10.1080/17425247.2021.1981286.

20. Connor RJ, Clift R, Kang DW. Identifying a predictive relationship between maximal flow rate and viscosity for subcutaneous administration of macromolecules with recombinant human hyaluronidase PH20 in a miniature pig model. Drug Deliv. 2023;30(1):2252999. Doi: 10.1080/10717544.2023.2252999.

21. Cheng Z, Que H, Chen L, Sun Q, Wei X. Nanomaterial-Based Drug Delivery System Targeting Lymph Nodes. Pharmaceutics. 2022;14(7):1372. Doi: 10.3390/pharmaceutics14071372.

22. He R, Zang J, Zhao Y, Dong H, Li Y. Nanotechnology-Based Approaches to Promote Lymph Node Targeted Delivery of Cancer Vaccines. ACS Biomater Sci Eng. 2022;8(2):406423. Doi: 10.1021/acsbiomaterials.1c01274.

23. McCright J, Naiknavare R, Yarmovsky J, Maisel K. Targeting Lymphatics for Nanoparticle Drug Delivery. Front Pharmacol. 2022;13:887402. Doi: 10.3389/fphar.2022.887402.

24. Международные руководящие принципы биомедицинских исследований на животных. Совет международных научно-медицинских организаций. Женева, 2012. URL: https://olaw.nih.gov/sites/default/files/Guiding_Principles_2012.pdf (дата обращения: 14.01.2024). [International guiding principles for biomedical research involving animals. Council for International Organizations of Medical Sciences, Geneva, 2012. URL: https://olaw.nih.gov/sites/default/files/Guiding_Principles_2012.pdf (accessed: 14.01.2024). (in Russ.)].

25. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / Волчегор ский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. – Челябинск: Изд-во ЧГПУ, 2000. – 167 c. [Volchegorskiy IA, Dolgushin II, Kolesnikov OL, Tseylikman VE. Eksperimental′noye modelirovaniye i laboratornaya otsenka adaptivnykh reaktsiy organizma. Chelyabinsk, Izdatel’stvo Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta, 2000:167. (In Russ.)].

26. Клиническая ангиология : руководство. В 2 т. Т. 2. / под ред. А.В. Покровского. – М.: Медицина, 2004. – 888 с. [Clinical Angiology : guide. In 2 vols. Vol. 2. / eds by AV Pokrovskii. Moscow, Meditsina, 2004:888. (In Russ.)].

27. Кузник Б.И., Васильев Н.В. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. – М.: Медицина, 1989. – 320 c. [Kuznik BI, Vasil′yev NV. Immunogenez, gemostaz i nespetsificheskaya rezistentnost′ organizma. Moscow, Meditsina, 1989:320. (In Russ.)].