Effect of Notrombel on systemic hemodynamics and thrombin tolerance in the in vivo experiment

Objectives. The aim of the study was to investigate of the effect of administration of Notrombel, (one of the representatives of a new class of compounds, N,N'-substituted piperazines), on systemic hemodynamics and thrombin tolerance. Material and methods. The effect of daily intragastric administration for 14 days of Notrombel (0.01 mM/kg) and ASA (0.01 mM/kg) on the risk of spontaneous hemorrhages and thrombin tolerance (intravenous bolus thrombin administration at a dose of 50 units NIH/kg) was studied in male Wistar rats. The number of circulating platelets was determined before and 5 minutes after thrombin administration. The concentration of fibrinogen after 30 min was determined by the gravimetric method according to Rutberg R. A. Results. With the daily intragastric administration of Notrombel and ASA, spontaneous hemorrhages and increased bleeding were not observed. Blood pressure and heart rate did not differ from the control animals. Intravenous administration of thrombin caused thrombocytopenia and hypofibrinogenemia in all experimental animals. The severity of hypofibrinogenemia after thrombin administration was significantly less in rats treated with Notrombel (0.01 mM/kg) and ASA (0.01 mM/kg) than in the control group. There were no differences between Notreblel and ASA groups. Conclusions. Daily intragastric administration of Notrombel and ASA for 14 days did not cause spontaneous hemorrhages and were not associated with any adverse hemodynamic effect. Both Notrombel and ASA increased tolerance to thrombin. These data broaden the currently available knowledge related to the antithrombotic action of Notrombel.

Нотромбел, ацетилсалициловая кислота, системная гемодинамика, тромбин, коагулопатия потребления, тромбоциты, фибриноген, Notrombel, acetylsalicylic acid, systemic hemodynamics, thrombin, consumptive coagulopathy, platelets, fibrinogen

1. Баркаган З. С., Костюченко Г. И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Сибирский научный медицинский журнал. - 2006. - Т. 26. - № 2. - С. 132-138.

2. Васина Е. Ю., Чефу С. Г., Петрищев Н. Н., Весёлкина О. С. Влияние препарата Нотромбел на процесс фотоиндуцированного тромбообразования // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 70-75.

3. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние новых соединений, N,N’-замещенных пиперазинов, на тромбин-индуцированную активацию тромбоцитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - № 8. - С. 28-33.

4. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние препарата Нотромбел на экспрессию мембранного комплекса GPIb-IX-V тромбоцитами, активированными тромбином // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2016. - Т. 102. - № 5. - С. 590-596.

5. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние препарата Нотромбел на тромбин-индуцированное образование тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2017. - Т. 103. - № 3. - С. 318-326.

6. Веселкина О. С., Соловцова И. Л., Петрищев Н. Н. и др. Влияние М,N-замещенных пиперазинов на цитолиз // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 11. - С. 25-31.

7. Духанин А. С., Шимановский Н. Л. Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий // Международный медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 88-94.

8. Кулешова Э. В., Дорофейков В. В., Вавилова А. В. и др. Резистентность к аспирину у больных ИБС по данным импедансной агрегатометрии // Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. - 2010. - № 5. - С. 49-54.

9. Лишневская В. Ю. Сегодняшний день антитромбоцитарной терапии // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 2. - С. 23-36.

10. Панченко Е. П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия // Атеротромбоз. - 2008. - № 1. - С. 22-26.

11. Веселкина О. С., Викторов Н. Б., Петрищев Н. Н., Поплавская Ю. В. Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, аникоагулянтной и вазодилататорний активностью, N,N’-замещенные пиперазины и способ их получения. Патент РФ на изобретение № 2469029 от 10.12.2012. Бюл. № 34. Доступно по: http://www.freepatent.ru/images/patents/146/2469029/patent-2469029.pdf. Ссылка активна на 18.11.2017.

12. Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Копатько С. А., Веселкина О. С. Скрининговое исследование антиагрегантных свойств N,N,-замещенных пиперазинов // Сборник тезисов докладов III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 16-18 мая 2012 г. - Тюмень, 2012. - С. 186-187.

13. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / И. В. Белозерцева, О. А. Драволина, М. А. Тур; под ред. Э. Э. Звартау. - СПб.: СПбГМУ, 2014. - 80 с.

14. Сулкарнаева Г. А., Согрин Э. Н., Бышевский А. Ш., Шаповалов П. Я. Методика количественного определения толерантности животных к тромбину // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 5 - С. 70-71.

15. Angiolillo D. J. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol. 2009; 103(3 Suppl): 27A-34A.

16. DiMinno G., Silver M.J. Mouse Antithrombotic Assay: A Simple Methodfor the Evaluation of Antithrombotic Agents in vivo. Potentiation of Antithrombotic Activity be Ethyl Alcohol. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 225(1): 57-60.

17. Erhart S., Beer J. H., Reinhart W. H. Influence of Aspirin on Platelet Count and Volume in Humans. Acta Haematol. 1999; 101: 140-144.

18. Ferreiro J. L., Angiolillo D. J. New Directions in Antiplatelet Therapy. Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: 433-445. https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.111.966176.

19. Furuno T., Yamasaki F., Yokoyama T., Sato K., Sato T., Doi Y., Sugiura T. Effects of various doses of aspirin on platelet activity and endothelial function. Heart. Vessels. 2011;(3): 267-73. doi: 10.1007/s00380-010-0054-8.

20. Garcia-Szabo R., Kern D. F., Malik A. B. Pulmonary vascular response to thrombin: effects of thromboxane synthetase inhibition with OKY-046 and OKY-1581. Prostaglandins. 1984; 28(6): 851-66.

21. Kaplan J. E., Malik A. B. Thrombin-induced intravascular coagulation: role in vascular injury. // Semin Thromb Hemost. 1987; 13(4): 398-415.

22. Ku D. D., Zaleski J. K. Receptor mechanism of thrombin-induced endothelium-dependent and endothelium-independent coronary vascular effects in dogs. // J Cardiovasc Pharmacol. 1993; 22(4): 609-616.

23. Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2013; 369(9): 883-884. doi: 10.1056/NEJMc1307806.

24. Patrick W. L., Patel C., Guddeti R., Narayan A., Maddaleni M., Kumar S., Dolma K., Serla V. V., Sangha M., Govindavarjhulla A., Saddala P., Singh P., Halaby R., Gibson C. M. Is there a need for «triple therapy»? Role of anticoagulation with dual antiplatelet therapy in acute coronary syndromes (ATLAS Study & TRAP Study). Curr Cardiol Rep. 2013; 15(10): 411. doi: 10.1007/s11886-013-0411-1.

25. Taubert D., Berkels R., Grosser N., Schrцder H., Grbndemann D., Schцmig E. Aspirin induces nitric oxide release from vascular endothelium: a novel mechanism of action. Br. J. Pharmacol. 143(1): 159-165. 2004. DOI:10.1038/sj.bjp.0705907.

26. Tesfamariam B., Allen G. T., Normandin D., Antonaccio M. J. Involvement of the «tethered ligand» receptor in thrombin-induced endothelium-mediated relaxations. // Am J Physiol. 1993; 265(5 Pt 2): H1744-9.