Глюкокортикоиды стимулируют сократительную активность лимфатических сосудов и узлов

Введение. Лимфатическая сеть участвует в запуске и развитии иммунного ответа. С иммунологической точки зрения, лимфоток, обеспечиваемый за счет активных сокращений лимфатических сосудов (ЛС), является процессом доставки антигенов и антигенпрезентирующих клеток в лимфатические узлы (ЛУ). Данное исследование было проведено с целью изучения негеномных эффектов и механизмов действия глюкокортикоидов (ГК), являющихся естественными иммуномодуляторами, на транспортную функцию ЛС и ЛУ. Материал и методы. Для исследования использовали брыжеечные афферентные ЛС диаметром 1,2-1,5 мм и ЛУ быков. Исследовали параметры сократительной активности изолированных ЛС и капсулы ЛУ при действии ГК in vitro. Использовали агонисты и антагонисты сигнальных путей для определения механизмов действия ГК на гладкомышечные клетки (ГМК). Результаты исследования. ГК в терапевтических концентрациях приводили к повышению тонуса ЛС и ЛУ, увеличению частоты и снижению амплитуды фазных сокращений. Показано, что ГК оказывают активирующее действие на α-адренорецепторы ГМК за счет повышения их афинности. ГК активируют в гладкомышечных клетках сигнальный путь RhoA/ROCK и ингибируют синтез эндотелиальных вазодилататоров - NO и простациклина (PGI₂). Выявленные изменения сократительной функции ЛС и ЛУ при действии ГК лежат в основе модуляции ГК транспорта лимфы и скорости доставки в ЛУ антигенов и антигенпрезентирующих клеток, т. е. регуляции иммунных реакций. Выводы. Изучены негеномные эффекты и механизмы действия ГК на сократительную функцию ЛС и ЛУ ГК оказывают непосредственное активирующее действие на ГМК ЛС и ЛУ посредством стимуляции α-адренорецепторов, а также ингибируют продукцию эндотелиоцитами NO и PGI₂.

лимфатические сосуды, лимфатические узлы, гладкомышечные клетки, эндотелий, глюкокортикоиды, NO, простациклин, lymphatic vessels, lymph nodes, smooth muscle cells, endothelium, glucocorticoids, NO, prostacyclin

1. Борисов А. В. Функциональная анатомия лимфангиона // Морфология. - 2005. - Т. 128. - № 6. - С. 18-27.

2. Лобов Г. И., Орлов Р. С. Клеточные механизмы регуляции транспорта лимфы // Российский физиологический журнал. им. И. М. Сеченова. - 1995. - Т. 81. - № 6. - С. 19-27.

3. Лобов Г. И., Орлов Р. С. Саморегуляция насосной функции лимфангиона // Российский физиологический журнал. им. И. М. Сеченова. - 1988. - Т. 74. - № 7. - С. 977-986.

4. Лобов Г. И., Панькова М. Н. NO-зависимая модуляция сократительной функции гладких мышц капсулы лимфатических узлов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2010. - Т 96. - № 5. - С. 489-497.

5. Лобов Г. И., Панькова М. Н. Транспорт лимфы по лимфатическим узлам: механизмы регуляции // Российский физиологический журнал. им. И. М. Сеченова. - 2012. - Т 98. - № 11. - С. 1350-1361.

6. Acton S. E., Reis E., Sousa C. Dendritic cells in remodeling of lymph nodes during immune responses. Immunol Rev. 2016; 271(1): 221-229. doi: 10.1111/imr.12414.

7. Aird W. C. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood. 2003; 101(10): 3765-3777.

8. Allen J. M., McCarron J. G., McHale N. G., Thornbury K. D. Release of [3H]-noradrenaline from the sympathetic nerves to bovine mesenteric lymphatic vessels and its modification by alpha-agonists and antagonists. Br J Pharmacol. 1988; 94(3): 823-833.

9. Boumpas D. T., Chrousos G. P., Wilder R. L. et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med. 1993; 119(12): 1198-1208.

10. Coutinho A. E, Chapman K. E. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335(1): 2-13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

11. Cruz-Topete D., Cidlowski J. A. One Hormone Two Actions: Anti- and Pro-inflammatory Effects of Glucocorticoids. Neuroimmunomodulation. 2015; 22(1-2): 20-32. doi: 10.1159/000362724.

12. Cyster J. G., Schwab S. R. Sphingosine-1-phosphate and lymphocyte egress from lymphoid organs. Annu Rev Immunol. 2012; 30: 69-94. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075011.

13. De Bosscher K., Beck I. M., Haegeman G. Classic glucocorticoids versus non-steroidal glucocorticoid receptor modulators: survival of the fittest regulator ofthe immune system? Brain Behav Immun. 2010; 24(7): 1035-42. doi: 10.1016/j.bbi.2010.06.010.

14. Duckles S. P, Miller V. M. Hormonal modulation of endothelial NO production. Pflugers Arch. 2010; 459(6): 841-851. doi: 10.1007/s00424-010-0797-1.

15. Flister M. J., Wilber A., Hall K. L. et al. Inflammation induces lymphangiogenesis through up-regulation of VEGFR-3 mediated by NF-kB and Prox1. Blood. 2010; 115(2): 418-429. doi: 10.1182/blood-2008-12-196840.

16. Grigorova I. L., Panteleev M., Cyster J. G. Lymph node cortical sinus organization and relationship to lymphocyte egress dynamics and antigen exposure. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107(47): 20447-20452. doi: 10.1073/pnas.1009968107.

17. Haigh R. M., Jones C. T. Effect of glucocorticoids on alpha 1-adrenergic receptor binding in rat vascular smooth muscle. J Mol Endocrinol. 1990(1): 41-48.

18. Holdsworth S. R, Gan P. Y. Cytokines: Names and Numbers You Should Care About. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10(12): 2243-2254. doi: 10.2215/CJN.07590714.

19. Holstein S. A., Richardson P. G., Laubach J. P., McCarthy P. L. Management of relapsed multiple myeloma after autologous stem cell transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(5): 793-798. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.026.

20. Lee S. R., Kim H. K., Youm J. B. et al. Non-genomic effect of glucocorticoids on cardiovascular system. Pflugers Arch. 2012; 464(6): 549-559. doi: 10.1007/s00424-012-1155-2.

21. Li T., Fang Y., Yang G. et al. The mechanism by which RhoA regulates vascular reactivity after hemorrhagic shock in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010; 299(2): H292-H299. doi: 10.1152/ajpheart.01031.2009.

22. Puzserova A., Bernatova I. Blood pressure regulation in stress: focus on nitric oxide-dependent mechanisms. Physiol Res. 2016; 65(Suppl. 3): S309-S342.

23. Randolph G. J., Angeli V., Swartz M. A. Dendritic-cell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessels. Nat Rev Immunol. 2005; 5(8): 617-628.

24. Roozendaal R., Mempel T. R., Pitcher L. A. et al. Conduits mediate transport of low-molecular-weight antigen to lymph node follicles. Immunity. 2009; 30(2): 264-276. doi: 10.1016/j.immuni.2008.12.014.

25. Spies C. M., Strehl C., van der Goes M. C. et al. Glucocorticoids. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011(6): 891-900. doi: 10.1016/j.berh.2011.11.002.

26. Wallerath T., Godecke A., Molojavyi A. et al. Dexamethasone lacks effect on blood pressure in mice with a disrupted endothelial NO synthase gene. Nitric Oxide. 2004 10(1): 36-41.

27. Webster B., Ekland E. H., Agle L. M. et al. Regulation of lymph node vascular growth by dendritic cells. J Exp Med. 2006; 203(8): 1903-1913.

28. Zawieja D. C. Contractile physiology of lymphatics. Lymphat. Res. Biol. 2009; 7(2): 87-96. doi: 10.1089/lrb.2009.0007.

29. Zen M., Canova M., Campana C. et al. The kaleidoscope of glucorticoid effects on immune system. Autoimmun Rev. 2011; 10(6): 305-310. doi: 10.1016/j.autrev.2010.11.009.

30. Zhang T., Shi W. L., Tasker J. G. et al. Dexamethasone induces rapid promotion of norepinephrine-mediated vascular smooth muscle cell contraction. Mol Med Rep. 2013;.7(2): 549-554. doi: 10.3892/mmr.2012.1196.