Регулирование ангиогенеза при ранении артерий конечности (экспериментальное исследование)

Введение. В современном вооруженном конфликте в структуре боевой хирургической патологии повреждения конечностей имеют высокий удельный вес. При этом повреждения артерий конечности часто сопровождаются массивным наружным кровотечением и/или острой ишемией, что является одной из основных причин летального исхода. Представляется перспективным применение адъювантной лечебной стимуляции ангиогенеза при боевой сосудистой патологии.
Цель. Исследовать влияние и динамику регуляции ангиогенеза и определить роль VEGF в патогенезе повреждений артерий конечности на экспериментальной модели острой ишемии задней конечности (ОИЗК) у лабораторных животных.
Материалы и методы. Выполнены отработка экспериментальной модели острой ишемии задней конечности (ОИЗК), динамическое наблюдение и оценка влияния лекарственно индуцированного ангиогенеза и системного введения антиангиогенных антител у лабораторных животных (кролики-самцы породы Белый Великан) одной партии массой 3673±113 г. (n=36).
Результаты. В группе Iа (лекарственно индуцированный ангиогенез) отмечается длительная положительная динамика выживаемости до 24 суток экспериментального исследования в отличие от остальных 3 групп. Данные выживаемости в группе Ia имеют корреляционную связь с количественным определением VEGF в сыворотке крови, которая к 30-м суткам составляет 87,08±2,44 пг/мл (p<0,001). К 30-м суткам экспериментального исследования уровень перфузии тканей после лигирования бедренной артерии составил 81,75±4,2 % (p<0,05).
Выводы. Генные и клеточные технологии могут стать одним из важнейших методов восстановления перфузии в ишемизированных тканях за счет формирования и роста микрососудистой сети, что впоследствии существенно снизит количество выполняемых ампутаций и улучшит конечный результат лечения при данной патологии. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности адъювантной стимуляции ангиогенеза, что также отразилось на выживаемости лабораторных животных.

1. Клинков Р. Р., Ерошкин И. А., Васильев Д. Ю., Москаленко В. А. Лечение критической ишемии нижних конечностей – современные тенденции. (Обзор литературы) // Диагностическая и интервенционная радиология. 2022. Т. 16, №2. С. 46–53.

2. Gupta R, Tongers J, Losordo DW. Human studies of angiogenic gene therapy. Circulation Research. 2009;105(8):724-736. https://doi.org/10.1161/circresaha.109.200386.

3. Макаревич П. И., Шевелев А. Я., Рыбалкин И. Н., и др. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста – VEGF, HGF и ангиопоэтина-1 // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2010. Т. 5, №1. С. 47–52.

4. Shyu KG., Chang Н, Wang BW, Kuan Р. Intramuscular vascular endothelial growth factor gene therapy in patients with chronic critical leg ischemia. The American Journal of Medicine. 2003;114(2):85-92. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(02)01392-x.

5. Birk DM, Barbato J, Mureebe L, Chaer RA. Current insights on the biology and clinical aspects of VEGF regulation. Vascular and Endovascular Surgery. 2008; 42(6):517-530. https://doi.org/10.1177/1538574408322755.

6. Grochot-Przeczek A, Dulak J, Jozkowicz A. Therapeutic angiogenesis for revascularization in peripheral artery disease. Gene. 2013;525(2):220–228. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.03.097.

7. Pan T, Wei Z, Fang Y, Dong Z, Fu W. Therapeutic efficacy of CD34(+) cell-involved mononuclear cell therapy for nooption critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Vascular Medicine. 2018;23(3):219-231. https://doi.org/10.1177/1358863x17752556.

8. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. Journal of Biochemistry. 2013;153(1):13-19. https://doi.org/1093/jb/mvs136.

9. Melincovici CS, Bosca AB, Susman S, Marginean M, Mihu C, Istrate M, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Romanian Journal of Morpholgy & Embryology. 2018;59(2):455–467. PMID: 30173249.

10. Shibuya M. VEGF-VEGFR System as a Target for Suppressing Inflammation and other Diseases. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets. 2015;15(2):135-144. https://doi.org/10.2174/1871530315666150316121956.

11. Slobodkina E, Boldyreva M, Karagyaur M, Eremichev R, Alexandrushkina N, Balabanyan V, et al. Therapeutic angiogenesis by a “Dynamic Duo”: simultaneous expression of HGF and VEGF165 by novel bicistronic plasmid restores blood flow in ischemic skeletal muscle. Pharmaceutics. 2020;12(12):1231. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12121231.

12. Юдин М. А., Плакса И. Л., Мжаванадзе Н. Д., и др. Оценка системного распределения и ангиогенного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2015. Т. 19, №4–2. С. 33–42.

13. Barc P, Antkiewicz M, Sliwa B, Fraczkowska K, Guzinski M, Dawiskiba T, et al. Double VEGF/HGF gene therapy in critical limb ischemia complicated by diabetes mellitus. Journal of Cardiovascular Translational Research. 2021 Jun;14(3):409-415. https://doi.org/10.1007/s12265-020-10066-9.

14. Liu Y, Li J, Zhou J, Liu X, Li H, Lu Y, et al. Angiogenesis and functional vessel formation induced by interstitial flow and vascular endothelial growth factor using a microfluidic chip. micromachines (Basel). 2022 Jan 29;13(2):225. https://doi.org/10.3390/mi13020225.

15. Tokunaga N, Nagaya N, Shirai M, Tanaka E, Ishibashi-Ueda H, Harada-Shiba M, et al. Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia: benefits of a novel nonviral vector, gelatin. Circulation. 2004;109(4):526-531. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000109700.81266.32.

16. Laguens R, Cabeza Meckert P, Vera Janavel G, Del Valle H, Lascano E, Negroni J, et al. Entrance in mitosis of adult cardiomyocytes in ischemic pig hearts after plasmid-mediated rhVEGF165 gene transfer. Gene Ther. 2002;9(24):1676-1681. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3301844.