Ремоделирование внутримиокардиальных артерий и миокарда как мишень ранних минерально-костных нарушений при хронической дисфункции почек: экспериментальное исследование
Е. О. Богданова,
А. М. Садыков,
Г. Т. Иванова,
И. М. Зубина,
О. Н. Береснева,
О. В. Галкина,
В. В. Шаройко,
В. А. Добронравов https://doi.org/10.24884/1682-6655-2025-24-4-48-58
Аннотация
Введение. Минерально-костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) являются важным фактором формирования сердечно-сосудистых осложнений и смертности при ХБП. МКН-ХБП преимущественно исследованы на поздних стадиях при выраженных нарушениях обмена неорганического фосфата (Pi) и его гормональной регуляции. Вклад МКН-ХБП в ремоделирование сердечно-сосудистой системы на ранних этапах заболевания недостаточно изучен. Цель – исследовать молекулярные и структурные изменения миокарда и внутримиокардиальных артерий в модели ранних стадий МКН-ХБП. Материалы и методы. Для моделирования МКН-ХБП выполняли 3/4 нефрэктомии у спонтанно гипертензивных крыс (SHR). Контрольную группу составили ложнооперированные животные. Через 2 и 6 месяцев оценивали функцию почек, параметры обмена Pi, гистологию и гистоморфометрию костной ткани, миокарда и сосудов, профили экспрессии генов Pi-зависимых, прогипертрофических и профибротических сигнальных путей в миокарде. Результаты. Хроническое повреждение почек в полученных моделях соответствовало 1–2 стадиям ХБП у человека и сопровождалось сниженным костным обменом без повышения концентрации фактора роста фибробластов 23 и паратиреоидного гормона в сыворотке. Ремоделирование миокарда характеризовалось интерстициальным и периваскулярным фиброзом, утолщением медии внутримиокардиальных артерий, гипертрофией кардиомиоцитов и тканевой ретенцией фосфора. Изменения профилей экспрессии включали гены, ассоциированные с регуляцией клеточной дифференцировки (Lgr4, Dkk1, Sfrp2), васкуляризации (Jag1, Fzd2, Ptch1, Bmp4), фиброза (Hes1, Jag1, Mapk1/3, Ctnnb1), гипертрофии (Mapk1/3, Hes1, Jag1, Ctnnb1, Ppp3ca) и обмена Pi (Ankh, Mapk1/3, Ppp3ca). Заключение. Ранние этапы ремоделирования миокарда и сосудов при МКН-ХБП ассоциированы со сниженным костным обменом и накоплением фосфора в миокарде параллельно с изменениями экспрессии генов, регулирующих обмен Pi-содержащих соединений, васкуляризацию, фиброз и гипертрофию.
Ключевые слова
хроническая болезнь почек,
ремоделирование миокарда,
внутримиокардиалльные артерии,
неорганический фосфат,
ERK1/2,
PiT-2,
Ankh,
Jagged1,
Hes1,
Lgr4
При поддержке: Работа выполнена за счет средств государственного задания № 121061700145-2 «Создание метода предиктивной диагностики минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек для применения в системе здравоохранения и разработки профилактических стратегий, направленных на снижение рисков неблагоприятных исходов»
Об авторах
Е. О. Богданова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Богданова Евдокия Олеговна – канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории биохимического гомеостаза НИИ нефрологии НКИЦ
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 8426-8033
А. М. Садыков
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Садыков Айрат Маратович – биолог Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 4295-6103
Г. Т. Иванова
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт физиологии имени И. П. Павлова Российской академии наук»
Россия
Россия
Иванова Галина Тажимовна – канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии сердечно-сосудистой и лимфатической систем
199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6
SPIN: 5398-7584
И. М. Зубина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Зубина Ирина Михайловна – канд. биол. наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории биохимического гомеостаза НИИ нефрологии НКИЦ
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 9355-0705
О. Н. Береснева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Береснева Ольга Николаевна – канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической физиологии почек НИИ нефрологии НКИЦ
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 2131-2450
О. В. Галкина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Галкина Ольга Владимировна – канд. биол. наук, доцент, заведующая лабораторией биохимического гомеостаза НИИ нефрологии НКИЦ
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 4251-6056
В. В. Шаройко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Шаройко Владимир Владимирович – д-р биол. наук, профессор кафедры общей и биоорганической химии
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN-код: 6671-4680
В. А. Добронравов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Добронравов Владимир Александрович – д-р мед. наук, профессор, директор НИИ нефрологии НКИЦ
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
SPIN: 4293-0789
Список литературы
1. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004 Sep 23;351(13):1296-1305. https://doi.org/10.1056/NEJMoa041031. Erratum in: N Engl J Med. 2008;18(4):4. PMID: 15385656.
2. Jankowski J, Floege J, Fliser D, et al. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease: Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation. 2021 Mar 16;143(11):1157-1172. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686. Epub 2021 Mar 15. PMID: 33720773; PMCID: PMC7969169.
3. Blecker S, Matsushita K, Köttgen A, et al. High-normal albuminuria and risk of heart failure in the community. Am J Kidney Dis. 2011 Jul;58(1):47-55. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.02.391. Epub 2011 May 6. PMID: 21549463; PMCID: PMC3119712.
4. Buckalew VM Jr, Berg RL, Wang SR, et al. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis. 1996 Dec;28(6):811-821. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(96)90380-7. PMID: 8957032.
5. Silberberg JS, Barre PE, Prichard SS, Sniderman AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int. 1989 Aug;36(2):286-290. https://doi.org/10.1038/ki.1989.192. PMID: 2528654.
6. London GM. Left ventricular alterations and end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 1:29-36. https://doi.org/10.1093/ndt/17.suppl_1.29. PMID: 11812909.
7. Williams MJ, White SC, Joseph Z, Hruska KA. Updates in the chronic kidney disease-mineral bone disorder show the role of osteocytic proteins, a potential mechanism of the bone-Vascular paradox, a therapeutic target, and a biomarker. Front Physiol. 2023 Jan 26;14:1120308. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1120308. PMID: 36776982; PMCID: PMC9909112.
8. Drüeke TB, Massy ZA. Changing bone patterns with progression of chronic kidney disease. Kidney Int. 2016 Feb;89(2):289-302. https://doi.org/10.1016/j.kint.2015.12.004. PMID: 26806832.
9. Ferreira JC, Ferrari GO, Neves KR, et al. Effects of dietary phosphate on adynamic bone disease in rats with chronic kidney disease-role of sclerostin? PLoS One. 2013 Nov 13;8(11):e79721. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079721. PMID: 24236156; PMCID: PMC3827459.
10. Fang Y, Ginsberg C, Seifert M, et al. CKD-induced wingless/integration1 inhibitors and phosphorus cause the CKD-mineral and bone disorder. J Am Soc Nephrol. 2014 Aug;25(8):1760-1773. https://doi.org/10.1681/ASN.2013080818. Epub 2014 Feb 27. PMID: 24578135; PMCID: PMC4116062.
11. Raggi P, Bellasi A, Bushinsky D, et al. Slowing Progression of Cardiovascular Calcification With SNF472 in Patients on Hemodialysis: Results of a Randomized Phase 2b Study. Circulation. 2020 Mar 3;141(9):728-739. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044195. Epub 2019 Nov 11. PMID: 31707860.
12. Malluche HH, Mawad HW, Monier-Faugere MC. Renal osteodystrophy in the first decade of the new millennium: analysis of 630 bone biopsies in black and white patients. J Bone Miner Res. 2011 Jun;26(6):1368-1376. https://doi.org/10.1002/jbmr.309. Erratum in: J Bone Miner Res. 2011 Nov;26(11):2793. PMID: 21611975; PMCID: PMC3312761.
13. Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis. 2016 Apr;67(4):559-566. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.06.023. Epub 2015 Aug 25. PMID: 26321176.
14. El-Husseini A, Abdalbary M, Lima F, et al. Low Turnover Renal Osteodystrophy With Abnormal Bone Quality and Vascular Calcification in Patients With Mild-to-Moderate CKD. Kidney Int Rep. 2022 Mar 6;7(5):1016-1026. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2022.02.022. PMID: 35570986; PMCID: PMC9091581.
15. Smogorzewski M, Zayed M, Zhang YB, et al. Parathyroid hormone increases cytosolic calcium concentration in adult rat cardiac myocytes. Am J Physiol. 1993 Jun;264(6 Pt 2):H1998-2006. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1993.264.6.H1998. PMID: 8322930.
16. Maulik SK, Mishra S. Hypertrophy to failure: what goes wrong with the fibers of the heart? Indian Heart J. 2015 JanFeb;67(1):66-69. https://doi.org/10.1016/j.ihj.2015.02.012. Epub 2015 Mar 14. PMID: 25820056; PMCID: PMC4382541.
17. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis. Hypertension. 2001 Sep;38(3 Pt 2):581-587. https://doi.org/10.1161/hy09t1.096249. PMID: 11566935.
18. Korsgaard N, Mulvany MJ. Cellular hypertrophy in mesenteric resistance vessels from renal hypertensive rats. Hypertension. 1988 Aug;12(2):162-167. https://doi.org/10.1161/01.hyp.12.2.162. PMID: 3410524.
19. Fleischer H, Vorberg E, Thurow K, et al. Determination of Calcium and Phosphor in Bones Using Microwave Digestion and ICP-MS. In Imeko Tc19 Symp, 5th ed.; International Measurement Confederation (IMEKO): Lecce, Italy, 2014.
20. Erben RG, Glösmann M. Histomorphometry in Rodents. Methods Mol Biol. 2019;1914:411-435. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8997-3_24. PMID: 30729480.
21. Dempster DW, Compston JE, Drezner MK, et al. Standardized nomenclature, symbols, and units for bone histomorphometry: a 2012 update of the report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee. J Bone Miner Res. 2013 Jan;28(1):2-17. https://doi.org/10.1002/jbmr.1805. PMID: 23197339; PMCID: PMC3672237.
22. Parfrey PS, Harnett JD, Griffiths SM, et al. The clinical course of left ventricular hypertrophy in dialysis patients. Nephron. 1990;55(2):114-120. https://doi.org/10.1159/000185937. PMID: 2141918.
23. Levin A, Singer J, Thompson CR, et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis. 1996 Mar;27(3):347-354. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(96)90357-1. PMID: 8604703.
24. Xie J, Yoon J, An SW, Kuro-o M, Huang CL. Soluble Klotho Protects against Uremic Cardiomyopathy Independently of Fibroblast Growth Factor 23 and Phosphate. J Am Soc Nephrol. 2015 May;26(5):1150-1160. https://doi.org/10.1681/ASN.2014040325. Epub 2014 Dec 4. PMID: 25475745; PMCID: PMC4413766.
25. Nadruz W. Myocardial remodeling in hypertension. J Hum Hypertens. 2015 Jan;29(1):1-6. https://doi.org/10.1038/jhh.2014.36. Epub 2014 May 8. PMID: 24804791.
26. Aoki J, Ikari Y, Nakajima H, et al. Clinical and pathologic characteristics of dilated cardiomyopathy in hemodialysis patients. Kidney Int. 2005 Jan;67(1):333-340. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00086.x. PMID: 15610259.
27. Law JP, Pickup L, Pavlovic D, et al. Hypertension and cardiomyopathy associated with chronic kidney disease: epidemiology, pathogenesis and treatment considerations. J Hum Hypertens. 2023 Jan;37(1):1-19. https://doi.org/10.1038/s41371-022-00751-4. Epub 2022 Sep 22. PMID: 36138105; PMCID: PMC9831930.
28. Mark PB, Johnston N, Groenning BA, et al. Redefinition of uremic cardiomyopathy by contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging. Kidney Int. 2006 May;69(10):1839-1845. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000249. PMID: 16508657.
29. Wang M, Zhang J, Kalantar-Zadeh K, Chen J. Focusing on Phosphorus Loads: From Healthy People to Chronic Kidney Disease. Nutrients. 2023 Feb 28;15(5):1236. https://doi.org/10.3390/nu15051236. PMID: 36904234; PMCID: PMC10004810.
30. Bevington A, Mundy KI, Yates AJ, et al. A study of intracellular orthophosphate concentration in human muscle and erythrocytes by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy and selective chemical assay. Clin Sci (Lond). 1986 Dec;71(6):729-735. https://doi.org/10.1042/cs0710729. PMID: 3024899.
31. Chazot G, Lemoine S, Kocevar G, et al. Intracellular Phosphate and ATP Depletion Measured by Magnetic Resonance Spectroscopy in Patients Receiving Maintenance Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;32(1):229-237. https://doi.org/10.1681/ASN.2020050716. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093193; PMCID: PMC7894675.
32. Половкова О. Г., Макеева О. А., Лежнев А. А., и др. Уровень экспрессии генов сигнального пути кальцинейрина в миокарде: связь с ишемическим ремоделированием сердца у человека // Молекулярная биология. 2013. Т. 47, № 3. С. 433–440.
33. Ha SW, Park J, Habib MM, Beck GR Jr. Nano-Hydroxyapatite Stimulation of Gene Expression Requires Fgf Receptor, Phosphate Transporter, and Erk1/2 Signaling. ACS Appl Mater Interfaces. 2017 Nov 15;9(45):39185-39196. https://doi.org/10.1021/acsami.7b12029. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29045789; PMCID: PMC10336561.
34. Bon N, Couasnay G, Bourgine A, et al. Phosphate (Pi)-regulated heterodimerization of the high-affinity sodiumdependent Pi transporters PiT1/Slc20a1 and PiT2/Slc20a2 underlies extracellular Pi sensing independently of Pi uptake. J Biol Chem. 2018 Feb 9;293(6):2102-2114. https://doi.org/10.1074/jbc.M117.807339. Epub 2017 Dec 12. PMID: 29233890; PMCID: PMC5808770.
35. Szeri F, Niaziorimi F, Donnelly S, et al. The Mineralization Regulator ANKH Mediates Cellular Efflux of ATP, Not Pyrophosphate. J Bone Miner Res. 2022 May;37(5):1024-1031. https://doi.org/10.1002/jbmr.4528. Epub 2022 Feb 28. PMID: 35147247; PMCID: PMC9098669.
36. Huang CK, Dai D, Xie H, et al. Lgr4 Governs a ProInflammatory Program in Macrophages to Antagonize PostInfarction Cardiac Repair. Circ Res. 2020 Sep 25;127(8):953-973. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315807. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32600176.
37. Shao JS, Cai J, Towler DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jul;26(7):1423-1430. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000220441.42041.20. Epub 2006 Apr 6. PMID: 16601233.
38. Rathinavel A, Sankar J, Mohammed Sadullah SS, Niranjali Devaraj S. Oligomeric proanthocyanidins protect myocardium by mitigating left ventricular remodeling in isoproterenolinduced postmyocardial infarction. Fundam Clin Pharmacol. 2018 Feb;32(1):51-59. https://doi.org/10.1111/fcp.12325. Epub 2017 Nov 15. PMID: 29059499.
39. Sun B, Huo R, Sheng Y, et al. Bone morphogenetic protein4 mediates cardiac hypertrophy, apoptosis, and fibrosis in experimentally pathological cardiac hypertrophy. Hypertension. 2013 Feb;61(2):352-360. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00562. Epub 2012 Dec 17. PMID: 23248151.
40. Dave RK, Ellis T, Toumpas MC, et al. Sonic hedgehog and notch signaling can cooperate to regulate neurogenic divisions of neocortical progenitors. PLoS One. 2011 Feb 17;6(2):e14680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014680. PMID: 21379383; PMCID: PMC3040755.
41. Zhang K, Zhang YQ, Ai WB, et al. Hes1, an important gene for activation of hepatic stellate cells, is regulated by Notch1 and TGF-β/BMP signaling. World J Gastroenterol. 2015 Jan 21;21(3):878-887. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i3.878. PMID: 25624721; PMCID: PMC4299340.
42. Ingram WJ, McCue KI, Tran TH, et al. Sonic Hedgehog regulates Hes1 through a novel mechanism that is independent of canonical Notch pathway signalling. Oncogene. 2008 Feb 28;27(10):1489-1500. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210767. Epub 2007 Sep 17. PMID: 17873912.
43. Wang G, Zhang Z, Xu Z, et al. Activation of the sonic hedgehog signaling controls human pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation in response to hypoxia. Biochim Biophys Acta. 2010 Dec;1803(12):1359-1367. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2010.09.002. Epub 2010 Sep 15. PMID: 20840857; PMCID: PMC2956789.
44. Katoh M, Katoh M. NUMB is a break of WNT-Notch signaling cycle. Int J Mol Med. 2006 Sep;18(3):517-521. PMID: 16865239.
45. Ortega-Campos SM, García-Heredia JM. The Multitasker Protein: A Look at the Multiple Capabilities of NUMB. Cells. 2023 Jan 15;12(2):333. https://doi.org/10.3390/cells12020333. PMID: 36672267; PMCID: PMC9856935.
46. Shimizu I, Minamino T. Physiological and pathological cardiac hypertrophy. J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:245262. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2016.06.001. Epub 2016 Jun 2. PMID: 27262674.
Рецензия
Для цитирования:
Богданова Е.О., Садыков А.М., Иванова Г.Т., Зубина И.М., Береснева О.Н., Галкина О.В., Шаройко В.В., Добронравов В.А. Ремоделирование внутримиокардиальных артерий и миокарда как мишень ранних минерально-костных нарушений при хронической дисфункции почек: экспериментальное исследование. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2025;24(4):48-58. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2025-24-4-48-58
For citation:
Bogdanova E.O., Sadykov A.M., Ivanova G.T., Zubina I.M., Beresneva O.N., Galkina O.V., Sharoyko V.V., Dobronravov V.A. Remodeling of Intramyocardial Arteries and Myocardium as a Target of Early Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder: an Experimental Study. Regional blood circulation and microcirculation. 2025;24(4):48-58. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1682-6655-2025-24-4-48-58
Просмотров:
9
JATS XML
Послать статью по эл. почте 
