Влияние гипоксического прекондиционирования на липидный состав ткани мозга и легочный сурфактант при острой церебральной ишемии у крыс

Введение. Липиды являются основным структурным компонентом клеточных мембРАН и участвуют в регуляции функций нейрональных мембРАН. Нарушения липидного обмена рассматриваются как важное патогенетическое звено острой церебральной ишемии.

Цель. Оценить влияние гипоксического прекондиционирования (ГП) на липидный состав ткани мозга и прооксидантную активность легких при острой церебральной ишемии у крыс.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на 37 самцах белых нелинейных крыс массой 180–230 г. Церебральную ишемию моделировали комбинированной перевязкой общих сонных артерий. Неврологический дефицит оценивали по шкале Гарсиа. Липидный состав ткани мозга исследовали методом тонкослойной хроматографии, интенсивность перекисного окисления липидов — по концентрации малонового диальдегида.

Результаты. При ишемии мозга выживаемость животных составляла 20 %, тогда как при гипоксическом прекондиционировании увеличивалась до 34 %. Средний балл по шкале Гарсиа снижался с 18 у ложнооперированных животных до 10,9±0,5 при ишемии и составлял 13,1±0,4 при ишемии на фоне ГП (p<0,05). В ткани мозга концентрация фосфатидилхолина, сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилинозитола снижалась на 59,3 %, 60,2 %, 34,9 % и 37 % соответственно, тогда как содержание лизофосфолипидов увеличивалось в 3,79 раза. Уровень церамида возрастал в 4,2 раза, а церамид-1-фосфата снижался на 47,4 %. ГП уменьшало содержание лизофосфолипидов и церамида (в 1,9 раза) и повышало концентрацию церамид1-фосфата в 1,7 раза. В легочной ткани при ишемии концентрация малонового диальдегида увеличивалась в 3,1 раза, а при ГП снижалась в 1,5 раза.

Заключение. Гипоксическое прекондиционирование оказывает системное протекторное действие, частично нормализуя липидный метаболизм мозга и уменьшая выраженность неврологического дефицита при церебральной ишемии.

1. Qin C, Yang S, Chu YH, et al. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 6;7(1):215. Doi: 10.1038/s41392-022-01064-1.

2. Phillis JW, Horrocks LA, Farooqui AA. Cyclooxygenases, lipoxygenases, and epoxygenases in CNS: their role and involvement in neurological disorders. Brain Res Rev. 2006 Sep;52(2):201–43. Doi: 10.1016/j.brainresrev.2006.02.002.

3. Christie WW, Harwood JL. Oxidation of polyunsaturated fatty acids to produce lipid mediators. Essays Biochem. 2020 Sep 23;64(3):401–421. Doi: 10.1042/EBC20190082.

4. Jayadev S, Linardic CM, Hannun YA. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor alpha. J Biol Chem. 1994 Feb 25;269(8):5757–63.

5. Pitson SM. Regulation of sphingosine kinase and sphingolipid signaling. Trends Biochem Sci. 2011 Feb;36(2):97–105. Doi: 10.1016/j.tibs.2010.08.001.

6. Liu J, Ginis I, Spatz M, Hallenbeck JM. Hypoxic preconditioning protects cultured neurons against hypoxic stress via TNF-alpha and ceramide. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Jan;278(1):C144–53. Doi: 10.1152/ajpcell.2000.278.1.C144.

7. Arana L, Gangoiti P, Ouro A, et al. Ceramide and ceramide 1-phosphate in health and disease. Lipids Health Dis. 2010 Feb 5;9:15. Doi: 10.1186/1476-511X-9-15.

8. Уракова М. А., Брындина И. Г., Герасимов П. Н. и др. Метаболическая активность легких при экспериментальной ишемии головного мозга в условиях капсаициновой блокады блуждающего нерва // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2016. Т. 102, № 5. С. 567–574.

9. de Montmollin E, Terzi N, Dupuis C, et al; OUTCOMEREA Study Group. One-year survival in acute stroke patients requiring mechanical ventilation: a multicenter cohort study. Ann Intensive Care. 2020 May 7;10(1):53. Doi: 10.1186/s13613-020-00669-5.

10. Su LJ, Ren YC, Chen Z, et al. Ginsenoside Rb1 improves brain, lung, and intestinal barrier damage in middle cerebral artery occlusion/reperfusion (MCAO/R) mice via the PPARγ signaling pathway. Chin J Nat Med. 2022 Aug;20(8):561–71. Doi: 10.1016/S1875-5364(22)60204-8.

11. Naseh M, Dehghanian A, Keshtgar S, Ketabchi F. Lung injury in brain ischemia/reperfusion is exacerbated by mechanical ventilation with moderate tidal volume in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2020 Aug 1;319(2):R133– R141. Doi: 10.1152/ajpregu.00367.2019.

12. Yuan H, Liu J, Gu Y, et al. Intermittent hypoxia conditioning as a potential prevention and treatment strategy for ischemic stroke: current evidence and future directions. Front Neurosci. 2022;16:1067411. Doi: 10.3389/fnins.2022.1067411.

13. Ma R, Xie Q, Li Y, et al. Animal models of cerebral ischemia: a review. Biomed Pharmacother. 2020;131:110686. Doi: 10.1016/j.biopha.2020.110686.

14. Ruan J, Yao Y. Behavioral tests in rodent models of stroke. Brain Hemorrhages. 2020 Dec;1(4):171–84. Doi: 10.1016/j.hest.2020.09.001.

15. Kulinskii VI, Minakina LN, Gavrilina TV. Neuroprotective effect of hypoxic preconditioning: phenomenon and mechanisms. Bull Exp Biol Med. 2002;133:237–40. Doi: 10.1023/A1015575628235.

16. Darlington TR, LaManna JC, Xu K. Effect of 3-day and 21-day hypoxic preconditioning on recovery following cerebral ischemia in rats. Adv Exp Med Biol. 2021;1269:317–22. Doi: 10.1007/978-3-030-48238-1_50.

17. Benedek A, Móricz K, Jurányi Z, et al. Use of TTC staining for the evaluation of tissue injury in the early phases of reperfusion after focal cerebral ischemia in rats. Brain Res. 2006 Oct 20;1116(1):159–65. Doi: 10.1016/j.brainres.2006.07.123.

18. Цыгвинцев А. А., Брындина И. Г. Влияние стрессустойчивости на изменение фосфолипидного состава префронтальной коры головного мозга крыс при иммобилизационном стрессе // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2009. Т. 95, № 8. С. 830–836.

19. Chen Z, Zhong M, Luo Y, et al. Determination of rheology and surface tension of airway surface liquid: a review of clinical relevance and measurement techniques. Respir Res. 2019;20(1):274. Doi: 10.1186/s12931-019-1229-1.

20. Atochina EN, Beers MF, Scanlon ST, et al. P. carinii induces selective alterations in component expression and biophysical activity of lung surfactant. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;278(3):L599–L609. Doi: 10.1152/ajplung.2000.278.3.L599.

21. Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г., Токарев В. Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. – 1988. – № 1. – С. 16–19.

22. Карбышев М. С., Абдуллаев Ш. П. Биохимия оксидативного стресса / под общ ред. проф. Шестопалова А. В. Москва, 2018. 60 с. [Karbyshev MS, Abdullaev ShP. Biochemistry of oxidative stress: textbook; ed. by AV Shestopalov. Moscow: Izdatel’stvo XX; 2018. 60 p. (In Russ.).

23. Gerasimov PN, Protopopov VA, Bryndina IG. Hypoxic preconditioning reduces ceramide formation, TNFα levels, and TNFR1 expression in the rat brain in acute cerebral ischemia. J Evol Biochem Phys. 2025;61(4):1209–16. Doi: 10.1134/S0022093025040210.

24. Nielsen MMB, Lambertsen KL, Clausen BH, et al. Mass spectrometry imaging of biomarker lipids for phagocytosis and signalling during focal cerebral ischaemia. Sci Rep. 2016;6:39571. Doi: 10.1038/srep39571.

25. Singh V, Mishra VN, Chaurasia RN, et al. Modes of calcium regulation in ischemic neuron. Ind J Clin Biochem. 2019;34(3):246–53. Doi: 10.1007/s12291-019-00838-9.

26. Ong WY, Herr DR, Farooqui T, et al. Role of sphingomyelinases in neurological disorders. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(12):1725–42. Doi: 10.1517/14728222.2015.1071794.

27. Kitatani K, Oka T, Murata T, et al. Acceleration by ceramide of calcium-dependent translocation of phospholipase A2 from cytosol to membranes in platelets. Arch Biochem Biophys. 2000;382(2):296–302. Doi: 10.1006/abbi.2000.2028.

28. Breiden B, Sandhoff K. Acid sphingomyelinase, a lysosomal and secretory phospholipase C, is key for cellular phospholipid catabolism. Int J Mol Sci. 2021;22(16):9001. Doi: 10.3390/ijms22169001.

29. Bernoud-Hubac N, Lo Van A, Lazar AN, Lagarde M. Ischemic brain injury: involvement of lipids in the pathophysiology of stroke and therapeutic strategies. Antioxidants. 2024; 13(6):634. Doi: 10.3390/antiox13060634.

30. Watters O, O’Connor JJ. A role for tumor necrosis factor-α in ischemia and ischemic preconditioning. J Neuroinflammation. 2011;8:87. Doi: 10.1186/1742-2094-8-87.

31. Fan X, Wang H, Zhang L, et al. Neuroprotection of hypoxic/ischemic preconditioning in neonatal brain with hypoxic-ischemic injury. Rev Neurosci. 2021;32(1):23–34. Doi: 10.1515/revneuro-2020-0024.

32. Takahashi K, Ginis I, Nishioka R, et al. Glucosylceramide synthase activity and ceramide levels are modulated during cerebral ischemia after ischemic preconditioning. J Cereb Blood Flow Metab. 2004 Jun;24(6):623–7. Doi: 10.1097/01.WCB.0000119990.06999.A9.

33. Terada H, Hirata N, Sawashita Y, et al. Acute hypobaric and hypoxic preconditioning reduces myocardial ischemia-reperfusion injury in rats. Cardiol Res Pract. 2021;2021:6617374. Doi: 10.1155/2021/6617374.

34. Zhang SXL, Miller JJ, Stolz DB, et al. Type I epithelial cells are the main target of whole-body hypoxic preconditioning in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(3):332–9. Doi: 10.1165/rcmb.2008-0003OC.

35. Robba C, Bonatti G, Battaglini D, et al. Mechanical ventilation in patients with acute ischemic stroke: from pathophysiology to clinical practice. Crit Care. 2019;23:388. Doi: 10.1186/s13054-019-2662-8.