Кардиопротекторные эффекты производных гетероциклических аминокислот и 5-гидроксиникотиновой кислоты при доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии

Введение. Поиск новых соединений с кардиопротективной активностью среди производных гетероциклических аминокислот и 5-гидроксиникотиновой кислоты представляется перспективным. Цель работы - изучить кардиопротективные эффекты выбранных соединений. Материал и методы. Моделирование кардиомиопатии проводили путем введения доксорубицина (20 мг/кг), через 48 ч проводили оценку показателей сократимости левого желудочка в условиях высокого ритма сокращений 480 уд./мин в минуту в течение 15 с на фоне увеличения концентрации Са²⁺ до 5 ммоль в перфузате. В качестве критерия оценки кардиопротекторного действия фармакологических средств использовали коэффициент S_tTTI. Результаты исследования. Субстанции проявляют кардиопротективный эффект, что выражается в снижении скорости коронарной перфузии и коэффициента диастолической дисфункции (S_tTTI). Выводы. Изучаемые производные снижают диастолическую дисфункцию, уменьшают необратимые повреждения кардиомиоцитов.

доксорубициновая кардиомиопатия, С7070, ССК-77, ССК-497, коронарная перфузия, диастолическая дисфункция, doxorubicin cardiopathy, C7070, CCK-77, CCK-497 coronary perfusion, diastolic dysfunction

1. Гуманова Н. Г., Артюшкова Е. Б., Метельская В. А. и др. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. - № 6. - С. 678-681 [Gumanova NG, Artyushkova EB, Metel'skaya VA, et al. Effect of antioxidants p Q510 and resveratrol on regulatory function of the endothelium in rats with modeled arterial hypertension. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; 143 (6):678-681. doi: 10.1007/s10517-007-0212-x (In Russ)].

2. Корокин М. В., Пашин Е. Н., Бобраков К. Е. и др. Изучение эндотелиопротекторного и коронарного действия 3-оксипиридина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 4. - С. 104-108 [Korokin MV, Pashin EN, Bevabakov KE, et al. Studying endothelioprotection and coronary action of derivatives 3-oksipiridin. Kuban Research Medical Bulletin. 2009;(4):104-108 (In Russ)].

3. Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6. - C. 66-75 [Matyash MG, Kravchuk TL, Vysotskaya VV, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of development and clinical manifestations. Siberian Oncological Journal. 2008;(6):66-75 (In Russ)].

4. Скачилова С. Я., Кесарев О. Г., Даниленко Л. М. и др. Фармакологическая коррекция L-NAME индуцированного дефицита оксида производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 2. - № 1. - С. 36-41 [Skachilova SY, Kesarev OG, Danilenko LM. Pharmacological correction of L-NAME-induced oxide deficiency with derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(1):36-41. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38 (In Russ)].

5. Тарасова А. П., Даниленко Л. М., Татаренкова И. А. и др. Оценка кардиопротекторных эффектов инкретиномиметиков эксенатида и вилдаглиптина в эксперименте // Научный результат: Фармакология и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 3. - № 2. - С. 57-63 [Tarasova AP, Danilenko LM, Tatarenkova IA, et al. Evaluation of cardioprotective effects of the incritinmimetics exenatideand vildagliptin in the experiment. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2017; 3(2):57-63. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-2-57-63 (In Russ)].

6. Фролова О. Г., Гладченко М. П., Артюшкова Е. Б. и др. Проблема кардиотоксичности цисплатина и возможности преодоления с использованием иммобилизованной формы цисплатина и цитопротектора // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319 [Frolova OG, Gladchenko MP, Artyushkova EB, et al. The problem of cardiac toxicity of cisplatin and the possibility of overcoming with the use of an immobilized form of cisplatin and a cytoprotector. Modern problems of science and education. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25319. 2016;(5) (In Russ)].

7. Цепелева С. А., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты ингибитора аргиназы L-норвалина при моделировании L-NAME индуцированного дефицита оксида азота // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4. - С. 185-188 [Tsepeleva SA, Pokrovskii MV, Pokrovskaya TG, et al. Cardio- and endotelioprotective effects of arginase inhibitor L-norvalin at modelling L-NAME indused deficiency of nitric oxide. Kuban Research Medical Bulletin. 2011;4:185-188 (In Russ).]

8. Черноморцева Е. С., Покровский М. В., Покровская Т. Г. и др. Экспериментальное изучение кардиопротекторного и эндотелиопротекторного действия макралидов и азолидов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - № 2. - С. 29-31 [Chernomortseva ES, Pokrovskii MV, Pokrovskaia TG, et al. Experimental study of cardioprotective and endothelioprotective action of macrolides and azalides. Experimental and clinical pharmacology. 2009;72(2):29-31 (In Russ)].

9. Armstrong SC. Anti-oxidants and apoptosis: attenuation of doxorubicin induced cardiomyopathy by carvedilol. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:817-821. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.07.001.

10. Corna G., Santambrogio P., Minotti G., Cairo G. Doxorubicin paradoxically protects cardiomyocytes against iron-mediated toxicity: role of reactive oxygen species and ferritin. J. Biol. Chem. 2004;279:13738-13745. doi: 10.1074/jbc.m310106200.

11. Danilenko LM, Pokrovskii MV. 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate: new concept of realization of cardioprotective effect. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014;5(6):1419-1422. doi: 10.17816/pavlovj2015435-38.

12. Keizer HG, Pinedo HM, Schuurhuis GJ, Joenje H. Doxorubicin (Adriamycin): A Critical Review of Free Radical-Dependent Mechanisms of Cytotoxicity. Pharmacol Ther. 2000;47:219-231. doi: 10.1016/0163-7258(90)90088-j.

13. Kochkarov VI, Molchanova OV, Pokrovskii MV, et al. Endothelium-protective action of thioctic acid and rosuvastatin combination at concomitant hypoestrogen and L-NAME-induced deficit of nitric oxide. Research Journal of Pharmaceutical Biological and Chemical Sciences. 2014;5(5):1054-1057.

14. Lebrecht D, Geist A, Ketelsen UP et al. Dexrazoxane prevents doxorubicin-induced long-term cardiotoxicity and protects myocardial mitochondria from genetic andfunctional lesions in rats. Br. J. Pharmacol. 2007;151:771-778. doi: 10.1038/sj.bjp.0707294.

15. Machado V, Cabral A, Monteiro P et al. Carvedilol as a protector against the cardiotoxicity induced by anthracyclines (doxorubicin). Rev. Port. Cardiol. 2008;27:1277-1296.

16. Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и др. Не-антрациклиновая кардиотоксичность // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. - C. 73-82 [Matjash MG, Kravchuk TL, Vysockaja VV, et al. Neantraciklinovaja kardiotoksichnost. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2009;5:73-82 (In Russ)].

17. Minotti G, Menna P Salvatorelli E et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. 2004;56:185-229. doi: 10.1124/pr.56.2.6.

18. Mukhopadhyay P, Rajesh M, Batkai S et al. Role of superoxide, nitric oxide, and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009;296:1466-1483. doi: 10.1152/ajpheart.00795.2008.

19. Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009;58(4):975-983. doi: 10.2337/db08-1193.

20. Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL et al. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012;52(6):1213-1225. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.

21. Ohkawa H, Ohidhi N., Yagi K. Assay for peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979;95:351-358. doi: 10.1016/0003-2697(79)90738-3.

22. Popelova O, Sterba, M, Simunek T. et al. Deferiprone does not protect against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo. Pharmacol Exp.Ther. 2008;326(1):259-269. doi: 10.1124/jpet.108.137604.

23. Quiles JL, Huertas JR, Battino M. et al. Antioxidant nutrients and adriamycin toxicity. Toxicology. 2002;180:7995. doi: 10.1016/s0300-483x(02)00383-9.

24. Simunek T, Sterba M, Popelova O, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacol Rep. 2009;61(1):154-71. doi: 10.1016/s1734-1140(09)70018-0.

25. Spallarossa P, Garibaldi S, Altieri P et al. Carvedilol prevents doxorubicin-induced free radical release and apoptosis in cardiomyocytes in vitro. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004;37:837-846. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.05.024.

26. Vavrova A, Popelov6 O, Sterba M et al. In vivo and in vitro assessment of the role of glutathione antioxidant system in anthracycline-induced cardiotoxicity. Arch Toxicol. 2011;85(5):525-535. doi: 10.1007/s00204-010-0615-8.

27. Vivenza D, Feola M, Garrone O et al. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and the glutathione S-transferase Mu, Pi and Theta gene polymorphisms in cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy for breast carci noma. Int J Biol Markers. 2013;28(4):336-347. doi: 10.5301/ jbm.5000041.

28. Vives-Bauza C. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(1):378-383. doi: 10.1073/pnas.0911187107.

29. Zhang YW, Shi J, Li YJ, Wei L. Cardiomyocyte death in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2009;57(6):435-445. doi: 10.1007/s00005-009-0051-8.