Оценка эффекта от комбинированного воздействия местной противовоспалительной терапии (Ивермектин) и импульсного лазера на красителе (595 нм) на инициированное LL-37 розацеаподобное воспаление у мышей

Введение. Розацеа – хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся наличием в патогенезе воспаления и сосудистых изменений, обусловленных воздействием антимикробных пептидов (LL-37) и Толлподобных рецепторов (TLR2). Установление данного патогенетического звена является мишенью для новой терапии розацеа.

Цель – оценить потенциальное сочетанное действие местного крема Ивермектина 1 %-го и импульсного лазера на красителе (PDL) с длиной волны 595 нм на модели розацеаподобного воспаления у мышей после 4-кратного введения рекомбинантного антимикробного пептида LL-37.

Материал и методы. Использовались взрослые самки белых мышей BALB/c, массой 23,5±0,66 г, разделенные на 4 группы: контроль; группа 2 (вводили биодистиллированную воду в объеме 40 мкл, в течение 48 ч); группа 3 (без лечения, вводили внутрикожно паравертебрально в поясничную область 40 мкл пептида LL-37 (320 мкМ) 4-кратно каждые 12 ч); группа 4 (с лечением, производили нанесение крема Ивермектина 1 %-го после каждого введения пептида, через 60 ч после первого введения производили лечение на аппарате PDL с длиной волны 595 нм, площадь облучаемой поверхности – 50 мм²).

Результаты. Исследование продемонстрировало, что локальное введение LL-37 в кожу мышей вызвало резкое расширение и полнокровие сосудов как артериального, так и венозного звена. Нарушилась целостность стенки сосудов микроциркуляторного русла в дерме и гиподерме, в результате чего в тканях определялись множественные мелкие кровоизлияния. В сохранившихся сосудах эндотелий был набухшим, адвентиция инфильтрирована лейкоцитами. Количество тучных клеток значительно увеличилось, однако лишь некоторые из них дегранулировали.

Выводы. В результате комбинированного местного противовоспалительного и лазерного воздействий инфильтрация лейкоцитами дермы и гиподермы снизилась, в дерме наблюдалось запустение части сосудов, эндотелий в них был набухшим. В гиподерме сохранялись расширенные полнокровные сосуды, эндотелий в них отсутствовал, сохранялась незначительная инфильтрация адвентиции. Предложенный комбинированный вариант воздействия, с учетом морфологической картины, является перспективным и требует дополнительного изучения у пациентов с розацеа без использования инвазивных методов исследований.

1. Потекаев Н. Н. Современные представления об этиологии, клинике и терапии розацеа // Косметика и медицина. – 2001. – № 6. – С. 15–21.

2. Аравийская Е. Р., Самцов А. В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных розацеа. – М., 2015.

3. Tan J, Schöfer H, Araviiskaia E, Audibert F, Kerrouche N, Berg M, the RISE study group. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia – The RISE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:428–434. Doi: 10.1111/jdv.13556.

4. Кубанова А. А., Махакова Ю. Б. Розацеа: диагностика и лечение // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2015. – № 4. – С. 27–35.

5. Cribier B. Rosacea under the microscope: characteristic histological findings. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:1336–1343. Doi: 10.1111/jdv.12121.

6. Aroni K, Tsagroni E, Lazaris AC, Patsouris E, Agapitos E. Rosacea: a clinicopathological approach. Dermatology. 2004;209(3):177–182. Doi: 10.1159/000079886.

7. Aroni K, Tsagroni E, Kavantzas N, Patsouris E, Ioannidis E. A study of the pathogenesis of Rosacea: how angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process. Arch Dermatol Res. 2008;300(3):125–131. Doi: 10.1007/s00403-007-0816-z.

8. Cribier B. Pathophysiology of rosacea: Redness, telangiectasia, and rosacea. Ann Dermatol Venereol. 2011;138:184– 191. Doi: 10.1016/S0151-9638(11)70088-6.

9. Batra M, Bansal C, Tulsyan S. Granulomatous rosacea: unusual presentation as solitary plaque. Dermatol Online J. 2011;17(2):9.

10. Zouboulis C, Katsambas A, Kligman A. Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea. Berlin, Heidelberg, 2014. Doi: 10.1007/978-3-540-69375-8.

11. Buhl T, Sulk M, Nowak P, Buddenkotte J, McDonald I, Aubert J, Carlavan I, Deret S, Reiniche P, Rivier M, Voegel JJ, Steinhoff M. Molecular and morphological characterization of inflammatory infiltrate in rosacea reveals activation of Th1/Th17 pathways. J Invest Dermatol. 2015;135:2198– 2208. Doi: 10.1038/jid.2015.141.

12. Kim JY, Lim BJ, Sohn HJ, Shin D, Oh SH. Increased expression of cathelicidin by direct activation of proteaseactivated receptor 2: possible implications on the pathogenesis of rosacea. Yonsei Med J. 2014;55(6):1648–1655. Doi: 10.3349/ymj.2014.55.6.1648.

13. Coda AB, Hata T, Miller J, Audish D, Kotol P, Two A, Shafiq F, Yamasaki K, Harper JC, Del Rosso JQ, Gallo RL. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15 % gel. J Am Acad Dermatol. 2013;69(4):570–577. Doi: 10.1016/j. jaad.2013.05.019.

14. Yamasaki K, Gallo RL. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. 2011;15(1):12–15. Doi: 10.1038/jidsymp.2011.4.

15. Two AM, Hata TR, Nakatsuji T, Coda AB, Kotol PF, Wu W, Shafiq F, Huang EY, Gallo RL. Reduction in serine protease activity correlates with improved rosacea severity in a small, randomized pilot study of a topical serine protease inhibitor. J Invest Dermatol. 2014;134(4):1143–1145. Doi: 10.1038/jid.2013.472.

16. Li Y, Xie H, Deng Z, Wang B, Tang Y, Zhao Z, Yuan X, Zuo Z, Xu S, Zhang Y, Li J. Tranexamic acid ameliorates rosacea symptoms through regulating immune response and angiogenesis. Int Immunopharmacol. 2019;67:326–334. Doi: 10.1016/j.intimp.2018.12.031.

17. Аравийская Е. Р., Соколовский Е. В. Микробиом: новая эра в изучении здоровой и патологически измененной кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2016. – № 3. – С. 102–109.

18. Park HJ, Cho DH, Kim HJ, Lee JY, Cho BK, Bang SI, Song SY, Yamasaki K, Di Nardo A, Gallo RL. Collagen synthesis is suppressed in dermal fibroblasts by the human antimicrobial peptide LL-37. J Invest Dermatol. 2009;129(4):843– 850. Doi: 10.1038/jid.2008.320.

19. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13(8):975–980. Doi: 10.1038/nm1616.

20. Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, Two A, Gallo RL, Di Nardo A. Mast cells are key mediators of cathelicidininitiated skin inflammation in rosacea. J Invest Dermatol. 2014;134(11):2728–2736. Doi: 10.1038/jid.2014.222.

21. Аравийская Е. Р., Соколовский Е. В., Соколов Г. Н. и др. Эритема лица. Особенности диагностики и ухода за кожей // Клин. дерматология и венерология. – 2003. – № 3. – С. 69–73.

22. Buechner SA. Rosacea: An Update. Dermatology. 2005;210(2):100–108. Doi: 10.1159/000082564.

23. Акне и розацеа / под ред. Н. Н. Потекаева. – М.: БИНОМ, 2007.

24. Руководство по дерматокосметологии / под ред. Е. Р. Аравийской, Е. В. Соколовского. – СПб.: ФОЛИАНТ, 2008.

25. Rademaker M. Very low-dose isotretinoin in mild to moderate papulopustular rosacea; a retrospective review of 52 patients. Australas J Dermatol. 2018;59:26–30. Doi: 10.1111/ ajd.12522.

26. Нарушение микроциркуляции при акне / Е. Р. Аравийская, М. А. Меншутина, Е. Ю. Васина, Н. Ю. Дмитриева // Микроциркуляция в клинической практике. – СПб., 2004. – С. 8.

27. Wolf JE Jr, Del Rosso JQ. The CLEAR trial: results of a large community-based study of metronidazole gel in rosacea. Cutis. 2007;79(1):73–80.

28. Stankiewicz M, Cabaj W, Jonas WE, Moore LG, Millar K, Ng Chie W. Influence of ivermectin on cellular and humoral immune responses of lambs. Vet Immunol Immunopathol. 1995;44(3–4):347–358. Doi: 10.1016/0165-2427(94) 05308-F.

29. Ci X, Li H, Yu Q, Zhang X, Yu L, Chen N, Song Y, Deng X. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharmacol. 2009;23(4):449–455. Doi: 10.1111/j.1472-8206.2009.00684.x.

30. Thibaut de Ménonville S, Rosignoli C, Soares E, Roquet M, Bertino B, Chappuis J-P, Defoin-Platel/Chaussade C, Piwnica D. Topical Treatment of Rosacea with Ivermectin Inhibits Gene Expression of Cathelicidin Innate Immune Mediators, LL-37 and KLK5, in Reconstructed and Ex Vivo Skin Models. Dermatology and Therapy. 2017;7(2):213–225. Doi: 10.1007/s13555-017-0176-3.

31. Ventre E, Rozières A, Lenief V, Albert F, Rossio P, Laoubi L, Dombrowicz D, Staels B, Ulmann L, Julia V, Vial E, Jomard A, Hacini-Rachinel F, Nicolas JF, Vocanson M. Topical ivermectin improves allergic skin inflammation. Allergy. 2017; 72(8):1212–1221. Doi: 10.1111/all.13118.

32. Ebbelaar CCF, Venema AW, Van Dijk MR. Topical Ivermectin in the Treatment of Papulopustular Rosacea: A Systematic Review of Evidence and Clinical Guideline Recommendations. Dermatol Ther (Heidelb). 2018;8(3):379–387. Doi: 10.1007/s13555-018-0249-y.

33. Dall’Oglio F, Lacarrubba F, Luca M, Boscaglia S, Micali G. Clinical and erythema-directed imaging evaluation of papulo-pustular rosacea with topical ivermectin: a 32 weeks duration study. J Dermatolog Treat. 2019;20:1–5. Doi:10.1080/09546634.2019.1572860.

34. Sahni DR, Feldman SR, Taylor SL. Ivermectin 1 % (CD5024) for the treatment of rosacea. Expert Opin Pharmacother. 2018 Apr;19(5):511–516. Doi: 10.1080/14656566. 2018.1447562.

35. Barańska-Rybak W, Kowalska-Olędzka E. New indications for topical ivermectin 1 % cream: a case series study. Postepy Dermatol Alergol. 2019;36(1):58–62. Doi: 10.5114/ ada.2019.82825.

36. Feaster B, Cline A, Feldman SR, Taylor S. Clinical effectiveness of novel rosacea therapies. Curr Opin Pharmacol. 2019;46:14–18. Doi: 10.1016/j.coph.2018.12.001.

37. Ali FR, Al-Niaimi F. Laser-assisted drug delivery in dermatology: from animal models to clinical practice. Lasers in Medical Science. 2016;31(2):373–381. Doi: 10.1007/ s10103-015-1853-z.

38. Baek JO, Hur H, Ryu HR, Kim JS, Lee KR, Kim YR, Choi KH. Treatment of erythematotelangiectatic rosacea with the fractionation of high-fluence, long-pulsed 595-nm pulsed dye laser. J Cosmet Dermatol. 2017;16:12–14. Doi: 10.1111/ jocd.12284.

39. Bulbul Baskan E, Akin Belli A. Evaluation of long-term efficacy, safety, and effect on life quality of pulsed dye laser in rosacea patients. J of Cosmet and Laser Ther. 2018;24:1–5. Doi: 10.1080/14764172.2018.1502453.

40. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Liang MH, Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2004;50(6):907–912. Doi: 10.1016/j.jaad.2004.01.048.

41. Webster G, Schaller M, Tan J, Jackson JM, Kerrouche N, Schäfer G. Defining treatment success in rosacea as ’clear’ may provide multiple patient benefits: results of a pooled analysis. J Dermatolog Treat. 2017;28(5):469–474. Doi: 10.1080/09546634.2017.1343435.