Эффект ингибитора фосфодиэстеразы-5 на микроциркуляцию и гемодинамику легкого.
https://doi.org/10.24884/1682-6655-2011-10-3-80-88
Abstract
Поиск путей лечения легочной гипертензии - актуальная проблема наших дней. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) обладают селективным вазоплегическим свойством в отношении легочной ткани. Однако прямой эффект ингибиторов ФДЭ-5 на альвеолярную микроциркуляцию до сих пор не изучен. Целью данной работы являлось изучение in vivo эффекта ингибитора ФДЭ-5 на легочную гемодинамику и микроциркуляцию на модели крупного животного.
7 свиньям (весом 30 кг) была выполнена срединная стернотомия. Легочная микроциркуляция оценивалась при помощи ортогонально поляризованного интровитального видеомикроскопа CytoscanTM (OPS imaging). Протокол острого эксперимента длительностью 30 минут предусматривал оценку параметров гемодинамики и микроциркуляции до введения препарата (BL) и после введения 0,15 мг/кг водного раствора ингибитора ФДЭ-5 непосредственно в легочный ствол.
В ответ на введение ингибитора ФДЭ-5 был отмечен эпизод снижения системного давления и давления в легочной артерии (18±0,9 с BL 21,5±0,8 мм рт. ст., р<0,05) с тенденцией к компенсаторному восстановлению параметров. Легочно-сосудистое сопротивление достоверно понизилось с 10-й минуты эксперимента (136,0±13,8 с BL 172,8±16,9 в дин*с*см-5, р<0,05). Достоверно увеличилось количество капилляров с диаметром меньше 9 мкм (67,0 % с BL 88,1 % к общему количеству, р<0,001). Суммарная длина капилляров на одну альвеолу увеличилась в 2 раза (486,3 мкм с BL 240,8 мкм, р<0,001). Отмечено увеличение диаметра альвеол (91,2 мкм с BL 85,1 мкм, р<0,05). Индекс капиллярного кровотока увеличился (249,2 мкм/мкм2 с BL до 515,0 мкм/мкм2 р<0,001). Скорость движения эритроцитов снизилась (245,5±63,5 с BL 205,7±74,3 мкм/с, р<0,001).
Был впервые продемонстрирован эффект ингибитора ФДЭ-5 на микроциркуляцию легочно ткани in vivo. Изменения микроциркуляции капиллярной сети альвеол позволяют выдвинуть гипотезу о том, что ингибитор ФДЭ-5 вызывает тотальную релаксацию прекапиллярных сфинктеров, тем самым качественно меняя кровообращение на уровне капиллярной сети альвеол, и объясняет причину снижения легочно-сосудистого сопротивления. Интравитальная, ортагонально поляризованная микроскопия (OPS imaging) является эффективной методикой оценки микроциркуляции in vivo, ее потенциальные возможности требуют дальнейшего изучения.
7 свиньям (весом 30 кг) была выполнена срединная стернотомия. Легочная микроциркуляция оценивалась при помощи ортогонально поляризованного интровитального видеомикроскопа CytoscanTM (OPS imaging). Протокол острого эксперимента длительностью 30 минут предусматривал оценку параметров гемодинамики и микроциркуляции до введения препарата (BL) и после введения 0,15 мг/кг водного раствора ингибитора ФДЭ-5 непосредственно в легочный ствол.
В ответ на введение ингибитора ФДЭ-5 был отмечен эпизод снижения системного давления и давления в легочной артерии (18±0,9 с BL 21,5±0,8 мм рт. ст., р<0,05) с тенденцией к компенсаторному восстановлению параметров. Легочно-сосудистое сопротивление достоверно понизилось с 10-й минуты эксперимента (136,0±13,8 с BL 172,8±16,9 в дин*с*см-5, р<0,05). Достоверно увеличилось количество капилляров с диаметром меньше 9 мкм (67,0 % с BL 88,1 % к общему количеству, р<0,001). Суммарная длина капилляров на одну альвеолу увеличилась в 2 раза (486,3 мкм с BL 240,8 мкм, р<0,001). Отмечено увеличение диаметра альвеол (91,2 мкм с BL 85,1 мкм, р<0,05). Индекс капиллярного кровотока увеличился (249,2 мкм/мкм2 с BL до 515,0 мкм/мкм2 р<0,001). Скорость движения эритроцитов снизилась (245,5±63,5 с BL 205,7±74,3 мкм/с, р<0,001).
Был впервые продемонстрирован эффект ингибитора ФДЭ-5 на микроциркуляцию легочно ткани in vivo. Изменения микроциркуляции капиллярной сети альвеол позволяют выдвинуть гипотезу о том, что ингибитор ФДЭ-5 вызывает тотальную релаксацию прекапиллярных сфинктеров, тем самым качественно меняя кровообращение на уровне капиллярной сети альвеол, и объясняет причину снижения легочно-сосудистого сопротивления. Интравитальная, ортагонально поляризованная микроскопия (OPS imaging) является эффективной методикой оценки микроциркуляции in vivo, ее потенциальные возможности требуют дальнейшего изучения.
About the Authors
В. Милехин
Санкт-Петебургский государственный университет
Russian Federation
Russian Federation
Н. Пизанис
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Russian Federation
Russian Federation
М. Камлер
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Russian Federation
Russian Federation
А. Петров
Санкт-Петебургский государственный университет
Russian Federation
Russian Federation
Х. Якоб
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Russian Federation
Russian Federation
П. Яблонский
Санкт-Петебургский государственный университет
Russian Federation
Russian Federation
References
1. Archer, S. L. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin-sensitive K channel by cGMP-dependent protein kinase / S. L. Archer [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - № 92. - Р 7583-7587.
2. Badesch, D. B. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension / D. B. Badesch [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - № 54 (Suppl). - Р. S55 - S66.
3. Baumgartner, W. A. Jr. Heterogeneous capillary recruitment among adjoing alveoli / W. A. Jr. Baumgartner // J. Appl. Physiol. - 2003. - № 95. - Р. 469-476.
4. C. Hsia, C. Red cell distortion and conceptual basis of diffusing capacity estimates: finite element analysis / C. Hsia, C. Chuong, R. Johnson // Journal of Applied Physiology. -1997. - Vol. 83. - № 4. - Р. 1397-1404.
5. Cape, R. L. Distribution of pulmonary capillary transit times in recruited networks / R. L. Capen [et al] // J. Appl. Physiol. - 1990. - № 69. - Р. 473-478.
6. Fesler, P. Effects of sildenafil on hypoxic pulmonary vascular function in dogs / P. Fesler [et al] // J. Appl. Physiol. - 2006. - № 101. - Р. 1085-1090.
7. Fukumoto, Y. Recent progress in the treatment of pulmonary arterial hypertension: Expectation for rho-kinase inhibitors / Y. Fukumoto, S. Tawara, H. Shimokawa // Tohoku J. Exp. Med. - 2007. - № 211. - Р. 309-320.
8. Galie, N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension / N. Galie [et al] // Eur. Heart J. - 2009. - № 30. - Р. 2493-2537.
9. Ghofrani, H. A. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study / H. A. Ghofrani [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 44. - Р. 1488-1496.
10. Groner, W. Orthogonal polarization spectral imaging: a new method for study of the microcirculation / W. Groner [et al] // Nat. Med. - 1999. - № 5 (10). - Р. 1209-1212.
11. Guntheroth, W. G. Pulmonary microcirculation: tubules rather than sheet and post / W. G. Guntheroth, D. L. Lutchel, I. Kawabori // J. Appl. Physiol. - 1982. - № 53. - Р. 510-515.
12. Hanson, W. L. Site of recruitment in the pulmonary microcirculation / W. L. Hanson [et al] // J. Appl. Physiol. - 1988. - № 66. - Р. 2079-2083.
13. Harris, A. G. The Cytoscan Model E-II, a new reflectance microscope for intravital microscopy: comparison with the standard fluorescence method / A. G. Harris [et al] // J. Vasc. Res. - 2000. - № 37 (6). - Р. 469-476.
14. Humbert, M. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension / M. Humbert // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 43 (Suppl S). - Р. 13S-24S.
15. Humpl, T. Beneficial Effect of Oral Sildenafil Therapy on Childhood Pulmonary Arterial Hypertension / T. Humpl [et al]// Circulation. - 2005. - № 111. - Р. 3274-3280.
16. Jaryszak, E. M. Measuring the response time of pulmonary capillary recruitment to sudden flow changes / E. M. Jaryszak // J. Appl. Physiol. - 2000. - № 89. - Р. 1233-1238.
17. Kapanci, Y. «Contractile interstitial cells» in pulmonary alveolar septa: a possible regulator ofventillation/ perfusion ratio / Y. Kapanci [et al] // The Journal of cell biology. 1974; 60: 375-392.
18. Lee, K. C. Administration of a low dose of sildenafil for 1 week decreases intrahepatic resistance in rats with biliary cirrhosis: the role of NO bioavailability / K. C. Lee [et al] // Clin. Sci. (Lond.). - 2010. - № 119 (1). - Р. 45-55.
19. Lindert, J. OPS Imaging of human microcirculation: A short technical report / J. Lindert [et al] // J. Vasc. Res. - 2002. - № 39. - Р. 368-372.
20. Michelakis, E. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension / E. Michelakis [et al] // Circulation. - 2002. - № 105. - Р. 2398-2403.
21. Michelakis, E. D. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension / E. D. Michelakis [et al] // Circulation. - 2003. - № 108. - Р. 2066 -2069.
22. Miura, Y. Identification of new prognostic factors of pulmonary hypertension / Y. Miura [et al] // Circ. J. - 2010. - № 74. - Р. 1965-1971.
23. Park, J. W. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over study / J. W. Park [et al] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2004. - № 31 (3). - Р. 173-183.
24. Pizanis, N. PDE-5 inhibitor donor intravenous preconditioning is superior to supplementation in standard preservation solution in experimental lung transplantation / N. Pizanis [et al] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2007. - № 32 (1). - Р. 42-47.
25. Presson, R. G. Jr. Pulmonary capillaries are recruited during pulsatile flow / R. G. Jr. Presson // J. Appl. Physiol. - 2000. - № 92. - Р. 1183-1190.
26. Sebkhi, A. Phosphodiesterase Type 5 as a Target for the Treatment of Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension / A. Sebkh [et al] // Circulation. - 2003. - № 107. - Р. 3230-3235.
27. Shekerdemian, L. Intravenous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonatal pulmonary hypertension / L. Shekerdemian // Am. J. of Respiratory and Critical Care. - 2002. - № 165. - Р. 1098-1103.
28. Short, A. C. Pulmonary capillary diameters and recruitment characteristics in subpleural and interior networks / A. C. Short [et al] // J. Appl. Physiol. - 1996. - № 80. - Р 1568-1573.
29. Simonneau, G. Updated clinical classification of pulmonary hypertension / G. Simonneau [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - № 54 (Suppl). - Р. S43-S54.
30. Slaaf, D. W. A versatile incident illuminator for intravital microscopy /D. W. Slaaf [et al] // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1987. - № 6 (4). - Р. 391-397.
31. Wilkins, M. R. Sildenafil versus endothelin receptor antagonist for pulmonary hypertension (SERAPH) study / M. R. Wilkins [et al] //Am. J. of Respiratory and Critical Care. - 2005. - № 171. - Р. 1292-1298.
32. Zhao, L. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension / L. Zhao // Circulation. - 2001. - № 104. - Р. 424- 428.
33. Zhao, L. Beneficial effects of phosphodiesterase 5 inhibition in pulmonary hypertension are influenced by natriuretic Peptide activity / L. Zhao [et al] // Circulation. - 2001. - № 107 (2). - Р. 234-237.
Review
For citations:
, , , , , . Regional blood circulation and microcirculation. 2011;10(3):80-88. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1682-6655-2011-10-3-80-88
Views:
398
Email this article 
