Взаимосвязь эндотелиальных факторов вазорегуляции и состояния антиоксидантной системы с клиническими проявлениями ревматоидного артрита

Цель работы состояла в выявлении взаимосвязи вазомоторных и ангиогенных факторов эндотелия, а также состояния антиоксидантной системы при ревматоидном артрите (РА). Материалы и методы. 50 пациентов с РА и 42 здоровых человека соответствующего возраста и пола, у которых анализировали основные клинические показатели. В эритроцитах исследовали активность супероксиддисмутазы (SOD), глутатионпероксидазы (GPO), глутатионредуктазы (GR) и концентрацию глутатиона восстановленного (GSH). В плазме крови определяли концентрацию высших окислов азота (NOx), эндотелина-1 (ЕТ-1) и фактора роста сосудов эндотелия VEGF-А. Результаты. В общей группе больных РА наблюдали признаки оксидативного стресса (ОС), выражающиеся в снижении активности GPO, GR и SOD при сравнении с контролем, и выявлена положительная корреляция ЕТ-1 с VEGF-A (R=0,547; p=0,028) и ЕТ-1 с РФ (R=0,578; p=0,024). С наличием эрозии суставов коррелировали ЕТ-1 (R=0,622; p=0,031) и VEGF-A (R=0,627; p=0,016). Среди больных с эрозией суставов уровень VEGF-А коррелировал с активностью процесса (R=0,756; p=0,030), уровнем плазменных NOx (R=0,545; p=0,036) и активностью GR (R=0,579; p=0,03). Уровень ЕТ-1 в плазме крови больных РА с эрозией суставов составлял 10,0 (4,4–10,0) нг/л и был выше, чем у больных без эрозии (4,2 (2,3–17) нг/л). Уровень плазменного VEGF-A у больных РА с эрозией суставов (62,8 (31,0–100,0) нг/л) был выше, чем у больных без эрозии (20,4 (10,0–25,3) нг/л). Выводы. Снижение концентрации GSH и активности GPO, GR и SOD свидетельствует о наличии ОС у больных РА независимо от длительности и активности заболевания. Показатели ЕТ-1 и VEGF-A могут быть прогностическими критериями эрозивного РА.

супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион восстановленный (GSH), эндотелиальная дисфункция, эндотелин-1, фактор роста сосудов эндотелия (VEGF-A)

1. Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Власов Т. Д. и др. Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум. – 2007. – № 18. – С. 31–35.

2. Васина Л. В., Власов Т. Д., Петрищев Н. Н. Функциональная гетерогенность эндотелия (обзор) // Артер. гипертензия. – 2017. – Т. 23, № 2. – С. 88–102. Doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-88-102.

3. Васина Л. В., Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. – 2017. – Т. 16, № 1. – С. 4–15. Doi: 10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15.

4. Lee Y, Kim J, Hong S et al. Synovial proliferation differentially affects hypoxia in the joint cavities of rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients. Clin. Rheumatol. 2007;26(12):2023–2029. Doi: 10.1007/s10067-007-0605.

5. Sandoval YH, Atef ME, Levesque LO, Li Y et al. Endothelin-1 signaling in vascular physiology and pathophysiology. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(2):202–214.

6. Muller G, Goettsch C, Morawietz H. Oxidative stress and endothelial dysfunction. Hamostaseologie. 2007;27(1):5–12. Doi: 10.1055/s-0037-1616894.

7. Александрова Л. А., Филиппова Н. А., Субботина Т. Ф. и др. Оценка проявлений окислительно-нитрозильного стресса при системных заболеваниях соединительной ткани // Учен. записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2016. – Т. 23, № 1. – С. 26–28.

8. Garcia-Gonzalez A, Gaxiola-Robles R, Zenteno-Savin T. Oxidative stress in patients with rheumatoid arthritis. Rev. Invest. Clin. 2015;67(1):46–53.

9. Falk RJ, Terrell R.S, Charles LA, Jennette JC. An tineutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1990;87(11):4115–4119. Doi: 10.1073/pnas.87.11.4115.

10. Martinon F. Signaling by ROS drives inflammasome activation. Eur. J. Immunol. 2010;40(3):616–619. Doi: 10.1002/eji.200940168.

11. Perricone C, Carolis CD and Perricone R. Glutathione: A key player in autoimmunity. Autoimmunity Reviews. 2009; 8(8):697–701. Doi: 10.1016/j.autrev.2009.02.020.

12. Александрова Л. А., Миронова Ж. А., Агафонова Ю. И. и др. Состояние системы глутатиона в эритроцитах у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. 2015. – Т. 14, № 4. – С. 60–65. Doi: 10.24884/1682-6655-2015-14-4-60-65.

13. Yang Z, Shen Y, Oishi H et al. Restoring oxidant signaling suppresses pro-arthritogenic T-cell effector functions in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2016;8(331):331–338. Doi: 10.1126/scitranslmed.aad7151.

14. Azizi G, Boghozian R, Mirshafiey A. The potential role of angiogenic factors in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2014;17(4):369–383. Doi: 10.1111/1756-185X.12280.

15. Veikkola Т, Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis. Semin. Cancer Biol. 1999;9(3):211–220. Doi: 10.1006/scbi.1998.0091.

16. Zhloba AA, Subbotina TF, Alekseevskaya ES et al. Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. 2015;9(2):143–150. Doi: 10.1134/S1990750815020158.

17. Salvador G, Sanmarti R, Gil-Torregrosa B et al. Synovialvascular patterns and angiogenic factors expression in synovialtissue and serum of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006;45(8):966–971. Doi: 10.1093/rheumatology/kel043.

18. Elshabrawy HA, Chen Z, Volin MV. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis. Angiogenesis. 2015;18(4):433–448. Doi: 10.1007/s10456-015-9477-2.

19. Clavel G, Bessis N, Lemeiter D. Clinical Immunology. Angiogenesis markers (VEGF, soluble receptor of VEGF and angiopoietin-1) in very early arthritis and their association with inflammation and joint destruction. Clinical Immunology. 2007;124(2):158–164. Doi: 10.1016/j.clim.2007.04.014.

20. Jeon CH, Ahn JK, Chai JY et al. Hypoxia appears at pre-arthritic stage and shows co-localization with early synovial inflammation in collagen induced arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(4):646–648.

21. Hua S, Dias T. Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis. Front Pharmacol. 2016;27(7):184. Doi: 10.3389/fphar.2016.00184.

22. Ballara S, Taylor PC, Reusch P et al. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis. Arthr. Rheum. 2001;44(9):2055–2064. Doi: 10.1002/1529-0131(200109)44:9<2055::AID-ART355>3.0.CO;2-2.

23. FitzGerald O, Soden М, Yanni G et al. Morphometric analysis of blood vessels in synovial membranes obtained from clinically affected and unaffected knee joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1991;50(11):792–796. Doi: 10.1136/ard.50.11.792.

24. Yang X, Chang Y, Wei W. Endothelial Dysfunction and Inflammation: Immunity in Rheumatoid Arthritis. Mediators Inflamm. 2016;2016:6813016. Doi: 10.1155/2016/6813016.

25. Zamora R, Vodovotz V, Billiar TR. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases. Molec. Med. 2000; 6(5):347–373.

26. Al-Ramadi BK, Meissler JJ, Huang D, Eisenstein TK. Immunosuppression induced by nitric oxide and its inhibition by interleukin-4. Eur. J. Immunol. 1992;22(9):2249–2254. Doi: 10.1002/eji.183022091.

27. Nagy G, Koncz A, Telarico T et al. Central role of nitric oxide in pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):210–216. Doi: 10.1186/ar3045.

28. Vaudo G, Marchesi S, Gerli R et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Annals of the Rheumatic Diseases. 2004; 63:31–35.

29. Kowalczyk A, Kleniewska P, Kolodziejczyk M et al. The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2015;63:41–52.

30. Houde M, Desbiens L, D’Orléans-Juste P et al. Endothelin-1: Biosynthesis, Signaling and Vasoreactivity. Adv Pharmacol. 2016;77:143–175. Doi: 10.1016/bs.apha.2016.05.002.

31. Idris-Khodja N, Ouerd S, Trindade M et al. Vascular smooth muscle cell peroxisome proliferator-activated receptor γ protects against endothelin-1-induced oxidative stress and inflammation. J Hypertens. 2017;35(7):1390–1401. Doi: 10.1097/HJH.0000000000001324.

32. Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Сапегин А. А. и др. Диагностическая значимость определения содержания факторов повреждения эндотелия для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме // Клин. больница. – 2015. – Т. 1, № 11. – С. 41–45.

33. Idris-Khodja N, Ouerd S, Mian MOR et al. Endothelin-1 Overexpression Exaggerates Diabetes-Induced Endothelial Dysfunction by Altering Oxidative Stress. Am J Hypertens. 2016;29(11):1245–1251. Doi: 10.1093/ajh/hpw078.

34. Shichiri M. Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis. Mol. Endocrin. 1998;12(2):172–180. Doi: 10.1210/mend.13.8.0324.

35. Shihoya W, Nishizawa T, Okuta A. Activation mechanism of endothelin ETB receptor by endothelin-1. Nature. 2016;537(7620):363–368. Doi: 10.1038/nature19319.

36. Latour F, Zabraniecki L, Dromer C et al. Does vascular endothelial growth factor in the rheumatoid synovium predict joint destruction? A clinical, radiological, and pathological study in patients monitored for 10 yars. Joint Bone Spine. 2001;68(6):493–498.

37. Александрова Л. А, Филиппова Н. А, Иман А. и др. Взаимосвязь медиатора ангиогенеза VEGF-A с параметрами метаболизма глутатиона и клиническими характеристиками системных аутоиммунных заболеваний с поражением суставов // Учен. записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. – 2018. – Т. 25, № 4. – С. 64–69. Doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-4-64-69.

38. Black SM, Fineman JR. Oxidative and nitrosative stress in pediatric pulmonary hypertension: roles of endothelin-1 and nitric oxide. Vascul Pharmacol. 2006;45(5):308–316. Doi: 10.1016/j.vph.2006.08.005.

39. Saleh MA, De Miguel C, Stevens DI et al. Free radical scavenging decreases endothelin-1 excretion and glomerular albumin permeability during type 1 diabetes. Physiological Reports. 2016;4(24):[e13055]. Doi: 10.14814/phy2.13055.