Влияние лираглутида на микроциркуляцию у крыс с экспериментальным сахарным диабетом, сопровождающимся абсолютной недостаточностью инсулина

Введение. Значительный научный и практический интерес представляет исследование ангиотропных эффектов лираглутида, успешное применение которого было показано для коррекции гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, но практически не изучено при I типе данной патологии. Цель исследования – изучение влияния агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – лираглутида – на микроциркуляцию в условиях аллоксановой инсулиновой недостаточности у белых крыс. Материалы и методы. Исследования проводили на 40 белых беспородных крысах, разделенных на контрольную (n=20), сравнительную (10 крыс с диабетом, индуцированным аллоксаном в дозировке 100 мг/кг) и опытную (10 животных с аллоксановым диабетом, которым вводился лираглутид) группы. Лираглутид животным опытной группы вводили подкожно в дозировке 0,4 мг/кг ежедневно с 21-х суток после инъекции аллоксана до 42-го дня эксперимента. На 42-е сутки эксперимента у животных сравнительной и опытной групп проводилась оценка концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, а также мониторинг микроциркуляции кожи тыльной поверхности стопы методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Результаты. Нарушения углеводного обмена, индуцируемые аллоксаном, у крыс вызывают выраженные изменения микроциркуляции кожи тыльной поверхности стопы, ассоциированные со снижением эндотелийзависимой вазодилатации и повышением нейрогенного тонуса. Введение лираглутида крысам с аллоксановым диабетом нормализует показатели углеводного обмена и статистически значимо (р<0,00001) повышает перфузию кожи тыльной поверхности стопы до 12,9 (12,4; 13,4) перфузионных единиц относительно группы сравнения, у животных которой значения перфузионного показателя составляли 9,6 (9,1; 10,1). Повышение перфузии микроциркуляторного русла стопы под влиянием лираглутида реализуется преимущественно за счет стимуляции эндотелийзависимой вазодилатации. Заключение. Применение лираглутида в дозировке 0,4 мг/кг ежедневно в течение 21 суток у крыс с аллоксановым диабетом приводит к нормализации углеводного обмена и восстановлению нормальной перфузии кожи тыльной поверхности стопы.

микроциркуляция, аллоксановый диабет, лираглутид

1. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U, Guariguata L, Cho NH, Cavan D, Shaw JE, Makaroff LE. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:40–50. Doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.024.

2. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, Colagiuri S, Guariguata L, Motala AA, Ogurtsova K, Shaw JE, Bright D, Williams R. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. Doi: 10.1016/j.diabres.2019.107843.

3. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахар. диабет. 2017. – Т. 20, № 1. – C. 13–41. Doi: 10.14341/DM8664.

4. Strain WD, Paldánius PM. Diabetes, cardiovascular disease and the microcirculation. Cardiovasc Diabetol. 2018 Apr 18;17(1):57. Doi: 10.1186/s12933-018-0703-2.

5. Dal Canto E, Ceriello A, Rydén L, Ferrini M, Hansen TB, Schnell O, Standl E, Beulens JW. Diabetes as a cardiovascular risk factor: An overview of global trends of macro and micro vascular complications. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(2):25–32. Doi: 10.1177/2047487319878371.

6. Garofolo M, Gualdani E, Giannarelli R, Aragona M, Campi F, Lucchesi D, Daniele G, Miccoli R, Francesconi P, Del Prato S, Penno G. Microvascular complications burden (nephropathy, retinopathy and peripheral polyneuropathy) affects risk of major vascular events and all-cause mortality in type 1 diabetes: a 10-year follow-up study. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):159. Doi: 10.1186/s12933-019-0961-7.

7. Bjerg L, Hulman A, Carstensen B, Charles M, Witte DR, Jørgensen ME. Effect of duration and burden of microvascular complications on mortality rate in type 1 diabetes: an observational clinical cohort study. Diabetologia. 2019;62(4):633–643. Doi: 10.1007/s00125-019-4812-6.

8. Аметов А. С., Невольникова А. О., Тертычная Е. А. Возможности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что нового? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2019. – Т. 8, № 3. – С. 44–53. Doi: 10.24411/2304-9529-2019-13005.

9. Бабенко А. Ю., Барбараш О. Л., Гринева Е. Н. и др. Возможности снижения сердечно-сосудистых рисков у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2017. – № 9. – С. 99–103. Doi: 10.15829/1560-4071-2017-9-99-103.

10. Zhang X, Shao F, Zhu L, Ze Y, Zhu D, Bi Y. Cardiovascular and microvascular outcomes of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials with trial sequential analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):58. Doi: 10.1186/s40360-018-0246-x.

11. Mathieu C, Zinman B, Hemmingsson JU, Woo V, Colman P, Christiansen E, Linder M, Bode B. Efficacy and Safety of Liraglutide Added to Insulin Treatment in Type 1 Diabetes: The adjunct one Treat-To-Target Randomized Trial. Diabetes Care. 2016;39(10):1702–1710. Doi: 10.2337/dc16-0691.

12. Harris KB, Boland CL. Adjunctive Role of GlucagonLike Peptide-1 Receptor Agonists in the Management of Type 1 Diabetes Mellitus. Pharmacotherapy. 2016;36(9):1011–1020. Doi: 10.1002/phar.1804.

13. Гати Моханнад Абдулраззак Гати, Федорин Д. Н., Полякова-Семенова Н. Д. и др. Физиолого-биохимические аспекты адаптации крыс к условиям аллоксанового диабета // Фундам. исслед. – 2013. – № 11–3. – С. 465–469.

14. Humeau A, Koïtka A, Abraham P, Saumet JL, L’Huillier JP. Time-frequency analysis of laser Doppler flowmetry signals recorded in response to a progressive pressure applied locally on anaesthetized healthy rats. Physics in Medicine and Biology. 2004;49(5):843–857. Doi: 10.1088/00319155/49/5/014.

15. Federiuk IF, Casey HM, Quinn MJ, Wood MD, Ward WK. Induction of type-1 diabetes mellitus in laboratory rats by use of alloxan: route of administration, pitfalls, and insulin treatment. Comp Med. 2004;54(3):252–257.

16. Экспериментальные модели сахарного диабета 1-го типа / М. И. Ярмолинская, Н. Ю. Андреева, Е. И. Абашова, Е. В. Мишарина // Журн. акушерства и жен. болезней. – 2019. – Т. 68, № 2. – С. 109–118. Doi: 10.17816/JOWD682109-118.

17. Гормонально-биохимические особенности аллоксановой и стрептозотоциновой моделей экспериментального диабета / Н. А. Пальчикова, Н. В. Кузнецова, О. И. Кузьмина, В. Г. Селятицкая // Бюл. Сиб. отд-ния Рос. Акад. мед. наук. – 2013. – Т. 33, № 6. – С. 18–24.

18. Abdullah KM, Abul Qais F, Hasan H, Naseem I. Anti-diabetic study of vitamin B6 on hyperglycaemia induced protein carbonylation, DNA damage and ROS production in alloxan induced diabetic rats. Toxicol Res (Camb). 2019;8(4):568–579. Doi: 10.1039/c9tx00089e.

19. Aileen JF King. The use of animal models in diabetes research. Br J Pharmacol. 2012;166(3):877–894. Doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x.

20. Можейко Л. А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета. Часть I. Аллоксановый диабет // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2013. – № 3. – С. 26–29.

21. Джафарова Р. Э. Сравнительное исследование различных моделей аллоксан-индуцированного сахарного диабета // Казан. мед. журн. – 2013. – Т. 94, № 6. – С. 915–919.

22. Яшанова М. И., Щербатюк Т. Г., Николаев В. Ю. Валидность моделей экспериментального диабета для изучения окислительного стресса // Журн. мед.-биол. исслед. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 66–78. Doi: 10.17238/issn2542-1298.2019.7.1.66.

23. Шинкин М. В., Звенигородская Л. А., Мкртумян А. М. Лазерная допплеровская флоуметрия и флуоресцентная спектроскопия как методы оценки доклинических проявлений синдрома диабетической стопы // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. – 2018. – № 2. С. 6–12.

24. Крупаткин А. И., Сидоров В. В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: рук. для врачей. – М.: Медицина, 2005. – 256 с.

25. Bagi Z. Too much TRAFfic at the crossroads of diabetes and endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018 Jan 1;314(1):H65–H67. Doi: 10.1152/ajpheart.00614.2017.

26. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Каз. мед. журн. – 2015. – Т. 96, № 4. С. 659–665. Doi: 10.17750/KMJ2015-659.

27. Carrizzo A, Izzo C, Oliveti M, Alfano A, Virtuoso N, Capunzo M, Di Pietro P, Calabrese M, De Simone E, Sciarretta S, Frati G, Migliarino S, Damato A, Ambrosio M, Francesco De Caro F, Vecchione C. The Main Determinants of Diabetes Mellitus Vascular Complications: Endothelial Dysfunction and Platelet Hyperaggregation. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(10):2968. Doi: 10.3390/ijms19102968.

28. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных с синдромом диабетической стопы / П. А. Герасимчук, П. В. Кисиль, В. Г. Власенко, А. В. Павлышин // Вестн. РАМН. – 2014. – № 5–6. – С. 107–110.

29. Feng W, Shi R, Zhang C, Liu S, Yu T, Zhu D. Visualization of skin microvascular dysfunction of type 1 diabetic mice using in vivo skin optical clearing method. J Biomed Opt. 2018;24(3):1–9. Doi: 10.1117/1.JBO.24.3.031003.

30. Marco GS, Colucci JA, Fernandes FB, Vio CP, Schor N, Casarini DE. Diabetes induces changes of catecholamines in primary mesangial cells. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(4):747–54. Doi: 10.1016/j.biocel.2007.10.016

31. Watson AMD, Gould EAM, Penfold SA, Lambert GW, Pratama PR, Dai A, Gray SP, Head GA, Jandeleit-Dahm. Diabetes and Hypertension Differentially Affect Renal Catecholamines and Renal Reactive Oxygen Species. Front Physiol. 2019;10:309. Doi: 10.3389/fphys.2019.00309.

32. Tamura K, Minami K, Kudo M, Iemoto K, Takahashi H, Seino S. Liraglutide improves pancreatic Beta cell mass and function in alloxan-induced diabetic mice. PLoS One. 2015;10(5):e0126003. Doi: 10.1371/journal.pone.0126003.

33. Helmstädter J, Frenis K, Filippou K, Grill A, Dib M, Kalinovic S, Pawelke F, Kus K, Kröller-Schön S, Oelze M. Endothelial GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) Receptor Mediates Cardiovascular Protection by Liraglutide In Mice With Experimental Arterial Hypertension. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2020;40(1):145–158. Doi: 10.1161/atv.0000615456.97862.30.

34. Gaspari T, Liu H, Welungoda I, Hu Y, Widdop RE, Knudsen LB, Simpson RW, Dear AE. A GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelial cell dysfunction and vascular adhesion molecule expression in an ApoE-/- mouse model. Diab Vasc Dis Res. 2011;8(2):117–124. Doi: 10.1177/1479164111404257.

35. Симаненкова А. В., Макарова М. Н., Бутомо М. И. и др. Эндотелиопротективный эффект лираглутида у больных сахарным диабетом 2-го типа // Артер. гипертензия. – 2018. – Т. 24, № 1. – С. 81–92. Doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-1-81-92.

36. Faber R, Zander M, Pena A, Michelsen MM, Mygind ND, Prescott E. Effect of the glucagon-like peptide-1 analogue liraglutide on coronary microvascular function in patients with type 2 diabetes – a randomized, single-blinded, cross-over pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:41. Doi: 10.1186/s12933-015-0206-3.