О взаимосвязи полиморфизмов генов VEGFA 634C>G и MMP9 8202A>G с маркерами дисфункции эндотелия и состоянием микроциркуляторного русла при сахарном диабете

Введение. Сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний в мире. У 4–25 % больных этой патологией развивается синдром диабетической стопы, приводящий к выполнению большого числа ампутаций, сопровождающихся послеоперационной летальностью. Цель – оценить взаимосвязь полиморфизмов генов VEGFA 634 C˃G и MMP9 8202 A˃G с маркерами дисфункции эндотелия и состоянием микроциркуляторного русла при сахарном диабете. Материалы и методы. У 198 человек с неосложненным сахарным диабетом и 199 человек с диабетической стопой исследовали полиморфизмы 634 C˃G гена VEGFA и 8202 A˃G гена MMP9 методом полимеразной цепной реакции. У 30 человек из каждой группы, сопоставимых по частоте указанных полиморфизмов генов, изучали содержание эндотелина 1, NO₂ и NO₂^– /NO₃^– , ММР 9 и состояние микроциркуляции в трех точках методом лазерной допплеровской флоуметрии. Результаты. Частота полиморфизмов генов VEGFA 634 C˃G, MMP9 8202 A˃G в группах больных не отличалась. При диабетической стопе зарегистрировано снижение в трех точках показателя общей перфузии в 1,4, 1,8 и 1,5 раза. В точке на предплечье при диабетической стопе выявлено снижение временной изменчивости перфузии в 1,6 раза, в точке тыле и первом пальце стопы – снижение коэффициента вариации в 1,7 и 1,5 раза. В пациентов с различными вариантами течения сахарного диабета не было выявлено различий уровня эндотелина-1, NO₂ и NO₂^– / NO₃^–, ММР 9. Заключение. Полиморфизмы генов VEGFA 634 C˃G, MMP9 8202 A˃G при различных вариантах течения сахарного диабета коррелируют с показателями общего состояния микроциркуляторного русла. Параллелизм изменений содержания эндотелина 1, ММР 9 и полиморфных вариантов гена MMP9 8202 A˃G свидетельствует о глубоком ремоделировании сосудистого русла, что может являться значимым звеном патогенеза развития осложнений сахарного диабета.

сахарный диабет, диабетическая стопы, полиморфизм генов, микроциркуляторное русло, лазерная допплеровская флоуметрия, маркеры дисфункции эндотелия

1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 7th Edition. 2015:144.

2. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care. 2017;40(1):4–5. Doi: 10.2337/dc17-S003.

3. Amin N, Doupis J. Diabetic foot disease: From the evaluation of the “foot at risk” to the novel diabetic ulcer treatment modalities. World J. Diabetes. 2016;7(7):153–164. Doi: 10.4239/wjd.v7.i7.153.

4. Veves A, Giurini JM, Guzman RJ. The Diabetic Foot. Medical and Surgical Management Fourth Edition. Humana Press, 2018:514. Doi: 10.1007/978-3-319-89869-8.

5. Серебренников Р. В., Гришина И. Ф., Лягаева А. Г. Ремоделирование сосудистой стенки эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией и дефицитом массы тела // Урал. мед. журн. – 2016. – Т. 11, № 144. – С. 67–73.

6. Баранов В. С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. – 528 с.

7. Sellami N, Lamine LB, Turki A, Sarray S, Jailani M, Al-Ansari AK, Ghorbel M, Mahjoub T, Almawi WY. Association of VEGFA variants with altered VEGF secretion and type 2 diabetes: A case-control study. Cytokine. 2018;106:29–34. Doi: 10.1016/j.cyto.2018.03.003.

8. Singh K, Agrawal NK, Gupta SK, Singh KA. Functional single nucleotide polymorphism -1562C>T in the matrix metalloproteinase-9 promoter is associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcers. Int. J. Low. Extrem. Wounds. 2013;12(3):199–204. Doi: 10.1177/1534734613493289.

9. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой (7-й вып.) // Сахар. диабет. 2015. – № 1S. – С. 1–112. Doi: 10.14341/DM20151S1-112.

10. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахар. диабет. – 2017. № 1S. – С. 1–121. Doi: 10.14341/DM20151S1-112.

11. Орлова А. Ю., Артюшкова Е. Б., Суковатых Б. С. и др. Полиморфизм +936C>Т гена сосудистого эндотелиального фактора роста как маркер предрасположенности к облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей // Клин. медицина. – 2018. – № 3. – С. 234–239. Doi: 10.18821/0023-2149-2018-96-3-234-239.

12. Русанов А. В., Чумаченко Я. Д., Дубовик Е. И. и др. Анализ связи С936Т-полиморфного сайта гена VEGFA с развитием синдрома диабетической стопы в украинской популяции // Науч. результаты биомед. исслед. – 2019. № 2. – С. 34–42. Doi: 10.18413/2658-6533-2019-5-2-0-4.

13. Гаврилюк Н. Д., Иртюга О. Б., Дружкова Т. А. и др. Полиморфизмы генов матриксных металлопротеиназ 2 и 9 у пациентов с аневризмой восходящего отдела аорты // Рос. кардиол. журн. – 2015. – Т. 10, № 20. – С. 65–69. Doi: 10.15829/15604071-2015-10-65-69.

14. Белецкая И. С., Астахов С. Ю. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе глаукомы // Офтальмол. вед. 2015. – Т. 3. – С. 28–43.

15. Москаленко М. И. Ассоциации комбинаций полиморфизмов матриксных металлопротеиназ с развитием эссенциальной гипертензии // Вестн. новых мед. технологий. Электрон. изд. – 2017. – Т. 2. – С. 212–216. Doi: 10.12737/article_5922bb446cd2b0.14691350.

16. Тканевая микрогемодинамика: влияние низкоинтенсивного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона: моногр. / Е. Н. Чуян, Н. С. Трибрат, М. Ю. Раваева, М. Н. Ананченко. – Симферополь: ИТ «АРИАЛ». – 2017. – С. 422.

17. Kouadio AA, Jordana F, Koffi NJ, Le Bars P, Soueidan A. The use of laser Doppler flowmetry to evaluate oral soft tissue blood flow in humans: a review. Arch. Oral. Biol. 2018;86:58–71. Doi: 10.1016/j.archoralbio.2017.11.009.

18. Крупаткин А. И., Сидоров В. В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация, нелинейность: рук. для врачей. – М.: ЛИБРОКОМ, 2014. – 498 с.

19. Радайкина О. Г., Власов А. П., Мышкина Н. А. Роль эндотелиальной дисфункции в патологии сердечно-сосудистой системы // Ульян. медико-биол. журн. – 2018. – Т. 4. С. 8–17.

20. Афонасьева Т. М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики // Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – Т. 11. – С. 103–104.

21. Белушкина Н. Н., Чемезов А. С., Пальцев М. А. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины // Профилакт. медицина. – 2019. – Т. 3. – С. 26–30. Doi: 10.17116/profmed20192203126.

22. Исхакова А. Г. Роль генетических факторов риска в развитии диабетической ретинопатии // Вестн. мед. ин-та «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. – 2018. Т. 5, № 35. – С. 41–49.

23. Гудзь А. С., Зяблицев С. В., Захаревич Г. Е. Влияние полиморфизмов rs2010963 и rs699947 гена VEGFA на клинические и лабораторные показатели при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // Междунар. эндокринол. журн. – 2017. – Т. 7, № 13. – С. 471–477. Doi: 10.22141/2224-0721.13.7.2017.115745.

24. Amoli M, Hasani-Ranjbar S, Roohipour N, Sayahpour FA, Amiri P, Zahedi P, Mehrab-Mohseni M, Heshmat R, Larijani B, Tavakkoly-Bazzar J. VEGF gene polymorphism association with diabetic foot ulcer. Diabetes. Res. Clin. Pract. 2011;93(2):215–219. Doi: 10.1016/j.diabres.2011.04.016.

25. Li X, Lu Y, Wei P. Association between VEGF genetic variants and diabetic foot ulcer in Chinese Han population. Medicine (Baltimore). 2018;97(20):e10672. Doi: 10.1097/MD.0000000000010672.

26. Li X. The association between MCP-1, VEGF polymorphisms and their serum levels in patients with diabetic foot ulcer. Medicine (Baltimore). 2018;97(24):e10959. Doi: 10.1097/MD.0000000000010959.

27. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорган. химия. – 1998. Т. 4, № 24. – С. 245–255.

28. Singh K, Goyal P, Singh M, Deshmukh S, Upadhyay D, Kant S, Agrawal N, Gupta SK, Singh K. Association of functional SNP-1562C>T in MMP9 promoter with proliferative diabetic retinopathy in north Indian type 2 diabetes mellitus patients. Diabetes Complications. 2017;31(12):1648–1651. Doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.08.010.

29. Wang Y, Su Y, Xu Y, Pan S-H, Liu G-D. Genetic polymorphism c.1562C>T of the MMP-9 is associated with macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;1:391(1);113–117. Doi: 10.1016/j.bbrc.2009.11.012.