P2Y₁-рецепторы и их влияние на процессы агрегации тромбоцитов

Большое внимание уделяется исследованию активности P2Y₁-рецепторов тромбоцитов и P2Y₁-опосредованного механизма агрегации как возможной перспективной мишени для создания новой группы антитромбоцитарных препаратов. Это объясняется тем, что активация данного рецептора на мембране тромбоцитов приводит к инициации стадии контактной активации клеток - обратимого этапа агрегации. Доказанная ключевая роль P2Y₁-рецептора в регуляции процесса агрегации, повышении резистентности к тромбообразованию, в снижении времени кровотечения свидетельствует о целесообразности и научном интересе поиска и изучения антагонистов данных рецепторов как потенциальных антитромбоцитарных препаратов с принципиально новым механизмом действия - угнетение P2Y₁-опосредованной обратимой стадии агрегации тромбоцитов. В данном обзоре описаны молекулярная структура P2Y₁-рецептора, механизмы взаимодействия со вторичными сигнальными системами, механизм P2Y₁-опосредованной активации и агрегации тромбоцитов. Изложена физиологическая роль данного рецептора. Представлена характеристика наиболее изученных к настоящему времени антагонистов P2Y₁-рецепторов как новых потенциальных антиагрегантов.

тромбоцит, активация тромбоцитов, агрегация, Р2-рецепторы тромбоцитов, P2Y₁-рецептор, P2Y₁-антагонисты, platelet, platelet activation, aggregation, P2-receptors of platelets, P2Y₁-receptor, P2Y₁-antagonists

1. Багрий, А. Э. Препараты, блокирующие P2Y12-рецепторы тромбоцитов: для практикующего врача / А. Э. Багрий // Новости медицины и фармации. - 2011. - № 368. - С. 7-114.

2. Волков, В. И. Когда назначать и как прерывать антитромбоцитарную терапии? Антитромбоцитарные препараты. Профилактика ишемической болезни сердца / В. И. Волков // Ликi Украiны. - 2009. - № 133 (7). - С. 108-114.

3. Зиганшин, А. У. Р2-рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / А. У. Зиганшин, Л. Е. Зиганшина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 133 с.

4. Зиганшин, А. У. Р2-рецепторы: теоретические предпосылки клинического воздействия / А. У. Зиганшин, Л. Е. Зиганшина, Дж. Бернсток // Бюлл. эксперимент. биол. и мед. - 2002. - № 134 (10). - С. 365-369.

5. Иванов, А. А. Молекулярное моделирование аденозиновых рецепторов / А. А. Иванов [и др.] // Вестник Москов. ун-та. Химия. - 2002. - № 43 (4). - С. 231-236.

6. Митина, Т. М. Антитромботическая и антиагрегантная активности нового P2Y1-антагониста - соединения Sbt-119 ex и in vivo / Т. М. Митина [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - 2011. - № 40 (4). - С. 19-21.

7. Спасов, А. А. Патент № 2377990 (приоритет изобретения 23 июля 2008 г.). Антитромботическое средство, влияющее на регуляцию функциональной активности тромбоцитов / А. А. Спасов [и др.] // Бюллетень изобретений. - 2010. - № 1.

8. Спасов, А. А. Патент №2391345 (приоритет изобретения 23 июля 2008г.). Дигидрохлорид-1-(3- морфолинопропил)-2-фениимидазо[1,2-a]бензоимидазол, проявляющий свойства антагониста пуриновых P2Y1- рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активности / А. А. Спасов [и др.] // Бюллетень изобретений. - 2010. - № 16

9. Спасов, А. А. Антитромботические свойства нового антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов / А. А. Спасов [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. - № 4. - С. 9-11.

10. Anisimova, V. A. Synthesis and pharmacological activity of 9-R-2-halogenophenylimidazo[1,2-a]benzimidazoles / V. A. Anisimova [et al] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2010. - № 44 (7). - P. 345-351.

11. Anisimova, V. A. Synthesis and pharmacological activity of 1-dialkyl(alkyl)aminoethyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] benzimidazoles / V. A. Anisimova [et al] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2010. - № 5. - P. 241-244.

12. Abbracchio, М. P. International Union of Pharmacology LVIII: Update on the P2Y G Protein-Coupled Nucleotide Receptors: From Molecular Mechanisms and Pathophysiology to Therapy / M. P. Abbracchio [et al] // Pharmacol. Rev. - 2006. - № 58 (3). - P. 281-341.

13. Alexander, S. P. H. Guide to Receptors and Channels (GRAC) / S. P. H. Alexander, A. Mathie, J. A. Peters // Br. J. Pharmacol. - 4th ed. - 2009. - P. 1-254.

14. Alvarenga, E. C. Low-intensity pulsed ultrasound-dependent osteoblast proliferation occurs by via activation of the P2Y receptor: role of the P2Y1 receptor / E. C. Alvarenga [et al] // J. Bone. - 2010. - № 46 (2). - P. 355-362.

15. Amadio, S. P2Y1 receptor switches to neurons from glia in juvenile versus neonatal rat cerebellar cortex / S. Amadio [et al] // BMC Developmental Biology. - 2007. - № 7. - P. 77.

16. Baurand, A. The P2Y(1) receptor as a target for new antithrombotic drugs: a review of the P2Y(1) antagonist MRS-2179 / A. Baurand, C. Gachet // Cardiovascular drug reviews. - 2003. - № 21 (1). - P. 67-76.

17. Boyer, A. L. 2-Chloro N6-methyl-(N)-methanocarba-2'-deoxyadenosine-3',5'-bisphosphate is a selective high affinity P2Y1 receptor antagonist / A. L. Boyer [et al] // British journal of pharmacology. - 2002. - № 135 (8). - P. 2004-2010.

18. Broch-Lips, M. Effect of purinergic receptor activation on Na+-K+ pump activity, excitability, and function in depolarized skeletal muscle / M. Broch-Lips [et al] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2010. - № 298. - P. 1438-1444.

19. Burnstock, G. Purinergic signaling. British journal of pharmacology / G. Burnstock. - 2006. - № 147. - P. 172-181.

20. Burnstock, G. Cellular distribution and functions of P2 receptor subtypes in different systems / G. Burnstock, G. E. Knight // Int. Rev. Cytol. - 2004. - № 240. - P. 31-304.

21. Burnstock, G. Pathophysiology and Therapeutic Potential of Purinergic Signaling / G. Burnstock // Pharmacological reviews. - 2006. - № 58 (1). - P. 58-86.

22. Burnstock, G. Unresolved issues and controversies in purinergic Signalling / G. Burnstock // The Journal of physiology. - 2008. - № 586 (14). - P. 3307-3312.

23. Buvinic, S. Nucleotide P2Y1 receptor regulates EGF receptor mitogenic signaling and expression in epithelial cells / S. Buvinic [et al] // J. Cell Sci. - 2007. - № 120. - P. 4289-4301.

24. Cattaneo, M. Antiaggregatory activity in human platelets of potent antagonists of the P2Y1 receptor / M. Cattaneo [et al] // Pharmacol. - 2004. - № 68 (10). - P. 1995-2002.

25. Camaioni, E. Structure-Activity Relationships of Bisphosphate Nucleotide Derivatives as P2Y1 Receptor Antagonists and Partial Agonists / E. Camaioni [et al] // J. Med. Chem. - 1999. - № 42 (9). - P. 1625-1638.

26. Coutinho-Silva, R. P2X and P2Y purinergic receptors on human intestinal epithelial carcinoma cells: effects of extracellular nucleotides on apoptosis and cell proliferation. American journal of physiology / R. Coutinho-Silva [et al] // Gastrointestinal and liver physiology. - 2005. - № 288 (5). - P. 1024-1035.

27. Cristalli, G. Purinergic receptors: new frontiers for novel therapies / G. Cristalli, H. Zimmermann // Third Joint Italian-German Purine Club Meeting. - 2010. - № 6 (1). - P. 47-48.

28. Crain, J. M. Expression of P2 nucleotide receptors varies with age and sex in murine brain microglia / J. M. Crain [et al] // J. of Neuroinflammation. - 2009. - № 6. - P. 24.

29. Doengi, M. New evidence for purinergic signaling in the olfactory bulb: A2A and P2Y1 receptors mediate intracellular calcium release in astrocytes / M. Doengi [et al] // J. FASEB. - 2008. - № 22. - P. 2368-2378.

30. Fagura, M. S. P2Y1-receptors in human platelets which are pharmacologically distinct from P2YADP-receptors / M. S. Fagura [et al] // British Journal of Pharmacology. - 1998. - № 124 (1). - P. 157-164.

31. Farret, A. P2Y purinergic potentiation of glucose-induced insulin secretion and pancreatic beta-cell metabolism / A. Farret [et al] // J. Clin. Invest. - 2004. - № 89. - P. 191-196.

32. Fischer, W. Increase of intracellular Ca2+ by P2X and P2Y receptor-subtypes in cultured cortical astroglia of the rat / W. Fischer [et al] // J. Neuroscience. - 2009. - № (4). - P. 767-783.

33. Franke, H. P2 receptor-mediated stimulation of the PI3-K/Akt-pathway in vivo / H. Franke [et al] // J. Glia. - 2009. - № 57 (10). - P. 1031-1045.

34. Franco, M. Contribution of renal purinergic receptors to renal vasoconstriction in angiotensin II - induced hypertensive rats / M. Franco [et al] // Am. J. Physiol Renal Physiol. - 2011. - № 300. - P. 1301-1309.

35. Gachet, C. The platelet P2 receptors as molecular targets for old and new antiplatelet drugs / C. Gachet // Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - P. 180-192.

36. Gachet, C. P2 receptors, platelet function and pharmacological implications / C. Gachet // Thromb. Haemost. - 2008. - № 99 (33). - P. 466-472.

37. Gallego, D. P2Y1 receptors mediate inhibitory purinergic neuromuscular transmission in the human colon / D. Gallego [et al] // Musculoskelet Neuronal Interact. - 2006. - № 4. - P. 125-127.

38. Gao, Z. G. 2,2'-Pyridylisatogen tosylate antagonizes P2Y1 receptor signaling without affecting nucleotide binding / Z. G. Gao [et al] // Biochem Pharmacol. - 2004. - № 68. - P. 231-237.

39. Gorman, M. W. Adenine nucleotide control of coronary blood flow during exercise / M. W. Gorman [et al] // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - № 299. - Р. H1981-H1989

40. Govindan, S. Ca2+ signalling by P2Y receptors in cultured rat aortic smooth muscle cells / S. Govindan [et al] // British Journal of Pharmacology. - 2010. - № 160. - Р. 1953-1962.

41. Grasa, L. P2Y(1) receptors mediate inhibitory neuromuscular transmission in the rat colon / L. Grasa [et al] // British Journal of Pharmacology. - 2009. - № 158 (6). - Р. 1641-1652.

42. Gustafsson, A. J. ADP ribose is an endogenous ligand for the purinergic P2Y1 receptor / A. J. Gustafsson [et al] // J. Molecular and Cellular Endocrinology. - 2010. - № 333. - Р. 8-19.

43. Jacobson, K. Purine and Pyrimidine (P2) / K. Jacobson, M. Jarvis, M. Williams // Receptors as Drug Targets. J. Med. Chem. - 2002. - № 45. - P. 4057-4093.

44. Jacobson, K. A. Structurally related nucleotides as selective agonists and antagonists at P2Y1 receptors / K. A. Jacobson [et al] // J. of medicinal chemistry. - 2001. - № 44 (3). - P. 340-349.

45. Kahner, B. N. Role of P2Y receptor subtypes in platelet-derived microparticle generation / B. N. Kahner, R. T. Dorsam, S. P. Kunapuli // Front Biosci. - 2008. - № 13. - P. 433-439.

46. Klein, C. Extracellular NAD(+) induces a rise in [Ca(2+)](i) in activated human monocytes via engagement of P2Y(1) and P2Y(11) receptors / C. Klein [et al] // Cell. Calcium. - 2009. - № 46 (4). - P. 263-272.

47. Krzemi, Е. P. Expression and functional characterization of P2Y1 and P2Y12 nucleotide receptors in long-term serum-deprived glioma C6 cells / E. P. Krzemi [et al] // The FEBS journal. - 2007. - № 274 (8). - P. 1970-1982.

48. Lahiri, P. Platelet responsiveness to yohimbine hydrochloride and MRS2179 in the context of the interaction between collagen and epinephrine in acute coronary syndrome / P. Lahiri [et al] // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2009. - № 43 (1). - P. 105-110.

49. Lugo-Garcia, L. Expression of purinergic P2Y receptor subtypes by INS-1 insulinoma beta-cells: a molecular and binding characterization / L. Lugo-Garcia [et al] // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - № 568. - P. 54-60.

50. Levchenko, T. P2Y1 and P2Y13 purinergic receptors mediate Ca2+ signaling and proliferative responses in pulmonary artery vasa vasorum endothelial cells / T. Levchenko [et al] // Am. J. Physiol Cell Physiol. - 2011. - № 300 (2). - P. 266-275.

51. Moore, D. Regional and cellular distribution of the P2Y(1) purinergic receptor in the human brain: striking neuronal localization / D. Moore [et al] // The Journal of comparative neurology. - 2000. - № 421 (3). - P. 374-384.

52. Moro, S. Role of the Extracellular Loops of G Protein-Coupled Receptors in Ligand Recognition: A Molecular Modeling Study of the Human P2Y1 Receptor / S. Moro, C. Hoffmann, K. A. Jacobson // Biochemistry. - 1999. - № 38 (12). - P. 3498-3507.

53. Mundell, S. J. Rapid resensitization of purinergic receptor function in human platelets / S. J. Mundell // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - № 6. - P. 1393-1404.

54. Nonne, Ch. MRS2500 [2-Iodo-N6-methyl-(N)- methanocarba-2-deoxyadenosine-3,5-bisphosphate], a Potent, Selective, and Stable Antagonist of the Platelet P2Y1 Receptor with Strong Antithrombotic Activity in Mice / Ch. Nonne [et al] // The J. of pharmacology and experimental therapeutics. - 2006. - № 316 (2). - P. 556-563.

55. Norambuena, A. P2Y1 receptor activation elicits its partition out of membrane rafts and its rapid internalization from human blood vessels: implications for receptor signaling / A. Norambuena [et al] // J. Mol. Pharmacol. - 2008. - № 74. - P. 1666-1677.

56. Petit, P. Evidence for two different types of P2 receptors stimulating insulin secretion from pancreatic B cell / P. Petit [et al] // Br. J. Pharmacol. - 1998. - № 125 (6). - P. 1368-1374.

57. Petit, P. P2 purinergic signalling in the pancreatic beta-cell: control of insulin secretion and pharmacology / P. Petit, A. D. Lajoix, R. Gross // Eur. J. Pharm Sci. - 2009. - № (372). - P. 67-75.

58. Reifel Saltzber g, J. M. Pharmacological characterization of P2Y receptor subtypes on isolated tiger salamander Muller cells / J. M. Reifel Saltzberg, K. A. Garvey, S. A. Keirstead // Glia. - 2003. - № 42. - P. 149-159.

59. Ricatti, M. J. Purinergic signals regulate daily S-phase cell activity in the ciliary marginal zone of the zebrafish retina / M. J. Ricatti [et al] // J. Biol. Rhythms. - 2011. - № 26. - P. 107-117.

60. Shabbir, M. Purinergic receptor-mediated effects of ATP in high-grade bladder cancer / M. Shabbir [et al] // BJU International. - 2008. - № 101. - P. 106-112.

61. Shen, J. ADP stimulates human endothelial cell migration via P2Y1 nucleotide receptor-mediated mitogen-activated protein kinase pathways / J. Shen [et al] // Circ. Res. - 2008. - № 102 (4). - P. 448-456.

62. Siow, N. L. ATP induces synaptic gene expressions in cortical neurons: transduction and transcription control via P2Y1 receptors / N. L. Siow [et al] // Molecular pharmacology. - 2010. - № 78 (6). - P. 1059-1071.

63. Horiuchi, T. Comparison of P2 Receptor Subtypes Producing Dilation in Rat Intracerebral Arterioles / T. Horiuchi [et al] // Stroke. - 2003. - № 34. - P. 1473-1478.

64. Song, Z. Role of purinergic P2Y1 receptors in regulation of vasopressin and oxytocin secretion / Z. Song, D. A. Gomes, W. Stevens // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - № 297 (2). - P. 478-484.

65. Sonja Buvinic, M. P2Y1 and P2Y2 receptor distribution varies along the human placental vascular tree: role of nucleotides in vascular tone regulation / M. Sonja Buvinic [et al] // J. Physiol. - 2006. - № 573 (2). - P. 427-443.

66. Stojilkovic, S. S. Signaling by purinergic receptors and channels in the pituitary gland / S. S. Stojilkovic [et al] // Mol. Cell Endocrinol. - 2010. - № 314 (2). - P. 184-191.

67. Von Kugelgen, I. Pharmacological profiles of cloned mammalian P2Y-receptor subtypes / I. Von Kugelgen [et al] // Pharmacol. Ther. - 2005. - № 110. - P. 415-432.

68. Ward, M. M. Subsets of retinal neurons and glia express P2Y1 receptors / M. M. Ward, E. L. Fletcher // Neuroscience. - 2009. - № 160 (2). - P. 555-566.

69. Weng, J. Y. Functional characterization of P2Y1 versus P2X receptors in RBA-2 astrocytes: elucidate the roles of ATP release and protein kinase C / J. Y. Weng, T. T. Hsu, S. H. Sun // Journal of Cellular Biochemistry. - 2008. - № 104 (2). - P. 554-567.

70. White, N. P2 receptors and cancer / N. White, G. Burnstock // Pharmacological Reviews. - 2006. - № 58. - P. 58-86.

71. Wongkhantee, S. Mechanical stress induces osteopontin via ATP/P2Y1 in periodontal cells / S. Wongkhantee, T. Yongchaitrakul, P. Pavasant // J. Dent Res. - 2008. - № 87 (6). - P. 564-568.

72. Wood, J. D. The enteric purinergic P2Y1 receptor / J. D. Wood // Curr Opin Pharmacol. - 2006. - № 6 (6). - P. 564-570.

73. Zeng, J. W. P2Y1 receptor-mediated glutamate release from cultured dorsal spinal cord astrocytes / J. W. Zeng [et al] // J. Neurochem. - 2008. - № 106 (5). - P. 2106-2118.

74. Zeng, J. W. Inhibition of ATP-induced glutamate release by MRS2179 in cultured dorsal spinal cord astrocytes / J. W. Zeng [et al] // J. Pharmacology. - 2008. - № 82 (4). - P. 257-263.

75. Zeng, J. W. Role of P2Y1 receptor in astroglia-to-neuron signaling at dorsal spinal cord / J. W. Zeng [et al] // J. Neurosci Res. - 2009. - № 87 (12). - P. 2667-2676.