Клинические и генетические факторы, ассоциированные с риском повторных ишемических событий у пациентов со стабильной стенокардией напряжения

Цель – оценка клинических и генетических факторов, ассоциированных с риском развития повторных ишемических событий у пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ССН). Материалы и методы. Обследованы 100 пациентов со ССН, за которыми проводилось динамическое наблюдение 15,3±8,3 месяца. Пациенты разделены на подгруппы (ПГ): ПГ1 (n=51) – лица без событий; ПГ2 (n=49) – лица с повторными ишемическими событиями (госпитализация из-за развития болевого синдрома, повторное стентирование из-за рестеноза стента, инфаркт миокарда (ИМ), инфаркт головного мозга и смерть от сердечно-сосудистых причин); ПГB (n=11) – лица с «большими» повторными ишемическими событиями (повторное стентирование из-за рестеноза стента, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга и смерть от сердечно-сосудистых причин); ПГG (n=89) – лица без «больших» событий. Полученные данные обследований (общеклинических, агрегометрии, полиморфизма генов тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (T1565C), тромбоцитарного рецептора коллагена ITGA2 (С807Т), АДФ-рецептора тромбоцитов P2RY12, H1/H2 (T744C)) проанализированы с использованием программы «STATISTICA 10.0». Результаты. В ПГ2 преобладали мужчины (χ² =9,2; р<0,01), чаще встречался перенесенный ранее ИМ (χ² =4,8; р<0,05), было имплантировано бóльшее число стентов (2,4±1,9 против 1,7±1,1, р<0,05), были выше значения TRAP-test (p<0,05) по сравнению с ПГ1. В ПГB было имплантировано бóльшее число стентов (3,1±2,2 против 1,61±1,57, p<0,05), чаще встречалось носительство генотипа ТС гена ITGB3, (p<0,05), чаще встречалась комбинация мутаций генов ITGB3 и P2RY12 (p<0,05) по сравнению с ПГG. Построено уравнение логистической регрессии, включающее в себя наличие сахарного диабета, число тромбоцитов в общем анализе крови, значения ASPI-test, носительство аллеля 1565C гена ITGB3, число имплантированных стентов, позволяющее определить вероятность развития «больших» повторных ишемических событий с порогом отсечения по линейному предиктору LP₀=0,0965, с чувствительностью 81,82 %, специфичностью 78,48 %, общей точностью 78,89 %. Выводы. Факторами, ассоциированными с развитием повторных ишемических событий, являются мужской пол, перенесенный ранее ИМ, бóльшее число имплантированных стентов, высокие значения TRAP-test. Факторами, ассоциированными с развитием повторных «больших» ишемических событий, являются бóльшее число имплантированных стентов, носительство генотипа ТС гена ITGB3, носительство комбинации мутаций полиморфного локуса H1/H2 гена P2RY12 и полиморфного локуса T1565C гена ITGB3, наличие сахарного диабета, число тромбоцитов в общем анализе крови, значения ASPI-test.

1. Митьковская Н. П., Ласкина О. В., Тифи Патрик. Нестабильная стенокардия или нестабильные коронарные синдромы // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. – 2020. – Т. 4, № 1. – С. 816–849. Doi: 10.51922/2616-633x.2020.4.2.944.

2. Lindemann S, Kramer B, Daub K, Stellos K, Gawaz M. Molecular pathways used by platelets to initiate and accelerate atherogenesis. Current Opinion in Lipidology. 2007; 18(5):566–573. Doi: 10.1097/MOL.0b013e3282ef7c1e.

3. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Huisman MV. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and metaanalysis. Archives of Internal Medicine. 2007;167(15):1593–1599. Doi: 10.1001/archinte.167.15.1593.

4. Warlo EMK, Arnesen H, Seljeflot I. A brief review on resistance to P2Y12 receptor antagonism in coronary artery disease. Thrombosis Journal. 2019;17(1):2–9. Doi: 10.1186/s12959-019-0197-5.

5. Amin AM, Sheau Chin L, Azri Mohamed Noor D, Sk Abdul Kader MA, Kah Hay Y, Ibrahim B. The personalization of clopidogrel antiplatelet therapy: the role of integrative pharmacogenetics and pharmacometabolomics. Cardiol Res Pract. 2017;(2017):8062796. Doi: 10.1155/2017/8062796.

6. Wurtz M. Aspirin in Coronary Artery Disease. An Appraisal of Functions and Limitations // Danish Medical Journal. 2015;62(4):B5011.

7. Geisler T, Schaeffeler E, Gawaz M, Schwab M. Genetic variation of platelet function and pharmacology: An update of current knowledge // Thrombosis and Haemostasis. 2013;(110):876–887. Doi: 10.1160/TH13-02-0145.

8. Calatzis A, Loreth R, Spannagl M. Multiplate platelet function analysis – application and interpretation. Verum Diagnostica // GmbH. 2007:35.

9. Копыцкий А. В. Хильманович В. Н. Программное обеспечение для построения множеств регрессионных моделей на выборках ограниченного объема в медицинских исследованиях // Сахаровские чтения 2019 года: экологические проблемы XXI века: Материалы 19-й Международ. науч. конф. ИВЦ Минфина. Минск, Республика Беларусь. – 2019. – Т. 3. – С. 205–208.

10. Ковш Е. В., Лешкевич К. Ф., Денисевич Т. Л. Варианты течения ишемической болезни сердца и факторы его определяющие // Проблемы здоровья и экологии. – 2007. – № 3(13). – С. 27–32.

11. Комаров А. Л., Московкина Е. С. Современные подходы к стратификации риска больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам // Атеротромбоз. – 2016. – № 2. – С. 65–80. Doi: 10.21518/2307-1109-2016-2-65-80.

12. Шальнова С. А., Деев А. Д., Капустина А. В. и др. Ишемическая болезнь сердца у лиц 55 лет и старше. Распространенность и прогноз // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2014. – Т. 13, №4. – С. 21–28.Doi: 10.15829/1728-8800-2014-4-21-28.

13. Стельмашок В. И., Полонецкий О. Л., Ковш Е. В. и др. Шестимесячные результаты после реканализации хронических окклюзионных поражений коронарных артерий антеградным доступом. // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. – 2018. – Т. 2, № 1. – С. 208–215.

14. Клинические и лабораторные предикторы неблагоприятных кардиальных событий у больных ишемической болезнью сердца после планового чрескожного коронарного вмешательства / Е. З. Голухова, М. В. Григорян, М. Н. Рябинина, Н. И. Булаева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2016. – Т. 12, № 5. – С. 528–535. Doi: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-528-535.

15. Шумаков Д. В., Шехян Г. Г., Зыбин Д. И. и др. Поздние осложнения чрескожных коронарных вмешательств // Рус. мед. журн. – 2020. – №10. – С. 25–28.

16. Новикова Е. С., Комаров А. Л., Гуськова Е. В. и др. Достаточно ли шкалы Syntax для оценки риска больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам // Атеротромбоз. – 2017. – № 1. – С. 80–93. Doi: 10.21518/2307-1109-2017-1-80-93.

17. Strisciuglio T, Franco D, Di Gioia G, De Biase C, Morisco C, Trimarco B, Barbato E. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs // Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(5):610–620. Doi: 10.21037/cdt.2018.05.06.

18. Андреенко Е. Ю., Самоходская Л. М., Балацкий А. В. и др. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетания с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(8). – С. 32–39.

19. Курупанова А. С., Ларева Н. В. Ассоциация полиморфизмов генов ITGB3 и ITGA2 с клиническим течением и исходами при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // Забайкал. мед. вестн. – 2019. – № 2. – С. 27–39.

20. Pina-Cabral LB, Carvalhais V, Mesquita B, Escуrcio C, Silva PF, Pinto P, Napoleгo P, Pinheiro T, Monteiroa MC, Almeida-Dias A, Criado B. Myocardial infarction before and after the age of 45: Possible role of platelet receptor polymorphisms. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2018;(37):727– 735. Doi: 10.1016/j.repc.2018.03.015.

21. Liu H, Wang Y, Zheng J, Li G, Chen T, Lei J, Mao Y, Wang J, Liu W, Zhao G, Tacey M, Yan B. Platelet glycoprotein gene Ia C807T, HPA-3, and Ibα VNTR polymorphisms are associated with increased ischemic stroke risk: Evidence from a comprehensive meta-analysis // International Journal of Stroke. 2017;12(1):46–70. Doi: 10.1177/1747493016672085.

22. Leone А, Stefano V, Burzotta F, Chiusolo P, Casorelli I, Paciaroni K, Rossi E, Sciahbasi A, Testa L, Leone G, Crea F, Andreotti F. Glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and increased risk of recurrent acute coronary syndromes: a five year follow up // Heart. 2004;(90):567–569. Doi: 10.1136/hrt.2003.017624.

23. Ye Zh, Liu E, Higgins J, Keavney B, Lowe G, Collins R, Danesh J. Seven haemostatic gene polymorphismsin coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls // Lancet. 2006;367(9511):651–658. Doi: 10.1016/S0140-6736(06)68263-9.

24. Hoppmann P, Koch W, Laugwitz KL, Kastrati A. Genetic risk of restenosis after percutaneous coronary interventions in the era of drug-eluting stents // Coronary Artery Disease. 2014;25(8):658–664. Doi: 10.1097/MCA. 0000000000000149.

25. Grinshtein YI, Kosinova AA, Grinshtein IY, Subbotina TN, Savchenko AA. The prognostic value of combinations of genetic polymorphisms in the ITGB3, ITGA2, and CYP2C19*2 genes in predicting cardiovascular outcomes after coronary bypass grafting // Genetic testing and molecular biomarkers. 2018;22(4):1–7. Doi: 10.1089/gtmb.2017.0177.

26. Каражанова Л. К., Жукушева Ш. Т., Чиныбаева А. А. Молекулярно-генетические основы диагностики и лечения ишемической болезни сердца // Наука и здравоохранение. – 2014. – № 3. – С. 4–11.

27. Xiang Q, Ji Sh, Zhang Zh, Zhao X, Cui YM. Identification of ITGA2B and ITGB3 single-nucleotide polymorphisms and their influences on the platelet function // BioMed Research International. 2016;(1):1–11. Doi: 10.1155/2016/5675084.

28. Jastrzebska M, Lisman D, Szelepajlo A, Oledzki S, Chelstowski K, Clark JS, Siennicka A. Evaluation of platelet reactivity during combined antiplatelet therapy in patients with stable coronary artery disease in relation to diabetes type 2 and the GPIIB/IIIA receptor gene polymorphism // Journal Of Physiology And Pharmacology. 2019;70(2):175–185. Doi: 10.26402/jpp.2019.2.01.

29. Cayla G, Hulot JS, O’Connor SA, Pathak A, Scott SA, Gruel Y, Silvain J, Vignalou JB, Huerre Y, de la Briolle A, Allanic F, Beygui F, Barthйlйmy O, Montalescot G, Collet JP. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis // JAMA. 2011;306(16):1765– 1774. Doi: 10.1001/jama.2011.1529.

30. Zee RY, Michaud ShE, Diehl KA, Chasman DI, Emmerich J, Gaussem P, Aiach M, Ridker PM. Purinergic receptor P2Y, G protein coupled, 12 gene variants and risk of incident ischemic stroke, myocardial infarction, and venous thromboembolism // Atherosclerosis. 2008;197(2):694–699. Doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.001.

31. Fontana P, Dupont A, Gandrille S, Bachelot-Loza Ch, Reny JL, Aiach M. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects // Circulation. 2003;(108):989–995. Doi: 10.1161/01.CIR.0000085073.69189.88.

32. Li M, Wang H, Xuan L, Shi X, Zhou T, Zhang N, Huang Y. Associations between P2RY12 gene polymorphisms and risks of clopidogrel resistance and adverse cardiovascular events after PCI in patients with acute coronary syndrome // Medicine (Baltimore). 2017;96(14):6553. Doi: 10.1097/MD.0000000000006553.