Свободные легкие цепи иммуноглобулинов и ремоделирование миокарда у пациентов с гломерулопатиями

Введение. Cвободные легкие цепи (СЛЦ) иммуноглобулинов в настоящее время рассматриваются как полноценные участники воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции не только при плазмаклеточных дискразиях, но и при ряде аутоиммунных заболеваний. Было показано, что повышение их уровня в сыворотке крови может являться неблагоприятным фактором снижения выживаемости как в общей популяции, так и у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Широкого изучения роли пСЛЦ в патогенезе гломерулярных заболеваний как причины развития почечной дисфункции не проводилось. Целью нашего исследования была оценка взаимосвязи между СЛЦ и показателями ремоделирования миокарда в когорте пациентов с гломерулопатиями. Материалы и методы. Обследованы 97 пациентов с хронической болезнью почек, средний возраст 47,5±14,6 лет, среди них 51 мужчина и 46 женщин. У всех обследуемых диагноз различных гломерулопатий был подтвержден морфологически. Уровень пСЛЦ сыворотки крови был определен нефелометрическим методом «Freelite» («Binding Site Ltd», Великобритания). Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рассчитывали по формуле «2021 CKD-EPI Creatinine». Также проводили эхокардиографию с оценкой параметров ремоделирования камер сердца. Результаты. Медиана рСКФ составила 46,8 мл/мин/1,73 м2 (28,7–80,0), уровень СЛЦ-каппа в группе составил 27,4 мг/л (16,8– 48,4), СЛЦ-лямбда – 28,2 мг/л (20,8–43,3). В целом уровень референсные значения для СЛЦ-каппа ((19,4 мг/л) и СЛЦ-лямбда (26,3 мг/л соответственно) были превышены соответственно у 65 % (n=63) и 54 % (n=52) пациентов. С помощью дU-критерия Манна–Уитни удалось выявить достоверные различия средних при нормальном и повышенном уровне пСЛЦ и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) для СЛЦ-каппа 99,9±31,2 г/м2  против 138,3±30,2 г/м2 , р=0,022, для СЛЦ-лямбда 104,0±36,6 г/м2  против 136,2±64,8 г/м2, p=0,023. Индекс объема левого предсердия (ЛП) также достоверно был выше при более высоких значениях СЛЦ-лямбда (33,8±8,0 мл/м2  против 40,3±11,6 мл/м2 , р=0,031). Корреляционный анализ также продемонстрировал убедительные взаимосвязи показателей ремоделирования сердца и уровня пСЛЦ. Заключение. Уровень пСЛЦ в сыворотке крови отражает активность локального тканевого иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции. Полученные данные свидетельствуют об участии пСЛЦ в механизмах ремоделирования миокарда как одного из этапов кардиоренального континуума при гломерулопатиях различного генеза.

1. Jokiranta TS, Solomon A, Pangburn MK et al. Nephritogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against complement factor H // J Immunol. 1999; 163(8):4590–4596.

2. Redegeld, FA, Nijkamp, FP. Immunoglobulin free light chains and mast cells: pivotal role in T-cell-mediated immune reactions? // Trends Immunol. 2003;24(4):181–185. Doi: 10. 1016/s1471-4906(03)00059-0.

3. Особенности кардиоренального континуума у пациентов с метаболическим синдромом / Румянцев А.Ш., Шишкин А.Н., Минкин С.Р., Шевелева М.А. // Нефрология. – 2016. – Т. 20, № 5. – С. 75–83.

4. Palladini G, Milani P, Merlini G. Management of AL amyloidosis in 2020 // Blood. 2020;136(23):2620–2627. Doi: 10.1182/blood.2020006913.

5. Смирнов А.В., Афанасьев Б.В., Поддубная И.В. и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии // Нефрология. – 2019. – Т. 23, № 6. – С. 9–28. Doi: 10.36485/1561-6274-2019-236-9-28.

6. Ying W, Wang P. Immunoglobulin light chains activate nuclear factor-κB in renal epithelial cells through a Src-dependent mechanism // Blood. 2011;117(4):1301–1307. Doi: 10.1182/blood-2010-08-302505.

7. Taylor EB, Ryan MJ. Freedom isn’t always free: immunoglobulin free light chains promote renal fibrosis // J Clin Invest. 2019;129(7):2660–2662. Doi: 10.1172/JCI129704.

8. Upadhyay R. Free light chains injure proximal tubule cells through the STAT1/HMGB1/TLR axis // JCI Insight. 2020; 5(14):e137191. Doi: 10.1172/jci.insight.137191.

9. Wang Q, Jiang F, Xu G. The pathogenesis of renal injury and treatment in light chain deposition disease // J Transl Med. 2019;17(1):387. Doi: 10.1186/s12967-019-02147-4.

10. Eymieux S, Miquelestorena-Standley E, Rabot N, Maisons V, Touchard G, Blanchard E. Crystalline podocytopathy and tubulopathy linked to kappa light chain deposits in a context of smoldering multiple myeloma // Clin Kidney J. 2021; 15(2):351–353. Doi: 10.1093/ckj/sfab197.

11. Jiang J, Zhao J, Liu D, Zhang M. Different roles of urinary light chains and serum light chains as potential biomarkers for monitoring disease activity in systemic lupus erythematosus // PeerJ. 2022;10:e13385. Doi: 10.7717/ peerj.13385.

12. Deng X, Crowson CS, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Larson DR, Therneau TM, Matteson EL, Kyle RA, Katzmann JA, Gabriel SE, Davis JM 3rd. Elevation of serum immunoglobulin free light chains during the preclinical period of rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2015;42(2):181–187. Doi: 10.3899/ jrheum.140543.

13. Gulli F, Napodano C, Marino M et al. Serum immunoglobulin free light chain levels in systemic autoimmune rheumatic diseases // Clin Exp Immunol. 2020;199(2):163–171. Doi:10.1111/cei.13385.

14. Hutchison CA, Burmeister A, Harding SJ et al. Serum polyclonal immunoglobulin free light chain levels predict mortality in people with chronic kidney disease // Mayo Clin Proc. 2014;89(5):615–622. Doi:10.1016/j.mayocp.2014.01.028.

15. Rocchetti MT, Papale M, d’Apollo AM et al. Association of urinary laminin G-like 3 and free K light chains with disease activity and histological injury in IgA nephropathy // Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(7):1115–1125. Doi: 10.2215/ CJN.05950612.

16. Чурко А.А., Храброва М.С., Смирнов А.В. Поликлональные свободные легкие цепи при иммуноглобулин А-нефропатии: связь с клиническими и морфологическими параметрами и прогнозом // Нефрология. – 2021. – Т. 25, № 2. – С. 52–59. Doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-2-52-59.

17. Панина И.Ю. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек // Нефрология. – 2006. – Т. 10, № 2. – С. 33–37. Doi: 10.24884/1561-6274- 2006-10-2-33-37.

18. Matsumori A. Management of Atrial Fibrillation Using Immunoglobulin Free Light Chains, Novel Biomarkers of Inflammation // Eur Cardiol. 2022;17:e22. Doi: 10.15420/ ecr.2022.30.

19. Matsumori A. Targeting Inflammation in the Diagnosis, Management, and Prevention of Cardiovascular Diseases // Global Heart. 2022;17(1):80. Doi: 10.5334/gh.1156.

20. Inker LA, Eneanya ND, Coresh J et al. New Creatinineand Cystatin C-Based Equations to Estimate GFR without Race // N Engl J Med. 2021;385(19):1737–1749. Doi: 10. 1056/NEJMoa2102953.

21. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains // Clin Chem. 2002; 48(9):1437–1444.

22. Long TE, Indridason OS, Palsson R et al. Defining new reference intervals for serum free light chains in individuals with chronic kidney disease: Results of the iStopMM study // Blood Cancer J. 2022;12(9):133. Doi: 10.1038/s41408-022- 00732-3.

23. Grunnet M, Bentzen BH, Sørensen US, Diness JG. Cardiac ion channels and mechanisms for protection against atrial fibrillation // Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2012;162:1– 58. Doi: 10.1007/112_2011_3.

24. Yao Y, Yang M, Liu D, Zhao Q. Immune remodeling and atrial fibrillation // Front Physiol. 2022;13:927221. Doi: 10.3389/fphys.2022.927221.

25. Li S, Jiang Z, Chao X et al. Identification of key immune-related genes and immune infiltration in atrial fibrilla tion with valvular heart disease based on bioinformatics analysis // J Thorac Dis. 2021;13(3):1785–1798. Doi: 10.21037/ jtd-21-168.

26. Xiao S, Zhou Y, Liu A et al. Uncovering potential novel biomarkers and immune infiltration characteristics in persistent atrial fibrillation using integrated bioinformatics analysis // Math Biosci Eng. 2021;18(4):4696–4712. Doi: 10.3934/ mbe.2021238.

27. Migrino RQ, Truran S, Gutterman DD, Franco DA, Bright M, Schlundt B, Timmons M, Motta A, Phillips SA, Hari P. Human microvascular dysfunction and apoptotic injury induced by AL amyloidosis light chain proteins // Am J Physiol Circ Physiol. 2011;301(6):H2305–H2312. Doi: 10.1152/ajpheart.00503.2011.

28. Migrino RQ, Hari P, Gutterman DD, Bright M, Truran S, Schlundt B, Phillips SA. Systemic and microvascular oxidative stress induced by light chain amyloidosis // Int J Cardiol. 2010;145(1):67–68. Doi: 10.1016/j.ijcard.2009.04.044.

29. Lavatelli F. Mechanisms of Organ Damage and Novel Treatment Targets in AL Amyloidosis // Hemato. 2022;3(1):47– 62. Doi: 10.3390/hemato3010005.

30. Townsend CL, Laffy JMJ, Wu Y-CB, Silva O’Hare J, Martin V, Kipling D, Fraternali F, Dunn-Walters DK. Significant Differences in Physicochemical Properties of Human Immunoglobulin Kappa and Lambda CDR3 Regions // Front. Immunol. 2016;7:388. Doi: 10.3389/fimmu. 2016.00388.