Половые различия реактивности сосудов микроциркуляторного русла кожи при экспериментальной липополисахарид-индуцированной эндотоксинемии

Ведущая роль в развитии системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации отводится бактериальному липополисахариду (ЛПС). Эндотелиальные клетки, наряду с другими клетками-мишенями, интенсивно акцептируют эндотоксины с развитием эффектов прямой и цитокин-опосредованной цитотоксичности на сосудистую систему, проявляющихся изменениями тонуса сосудов, реологических свойств крови, системы гемостаза вплоть до развития эндотоксинового шока. Цель. Изучение особенностей реактивности сосудов микроциркуляторного русла кожи при экспериментальной ЛПС-индуцированной эндотоксинемии у самцов и самок крыс. Материал и методы. Моделирование эндотоксинемии проводилось внутрибрюшинным введением ЛПС клеточной стенки бактерии Salmonella enterica самцам и самкам крыс стока Wistar. Использовали две дозы ЛПС: 50 мг/кг и 10 мг/кг. Методом лазерной допплеровской флоуметрии оценивали перфузию кожи до и после ведения ЛПС, изменения кровотока в условиях пробы с локальной контактной гипотермией, вызванной термоэлементом. Результаты. Через 48 часов после введения ЛПС наблюдалось снижение кровотока, особенно выраженное при дозе ЛПС 50 мг/кг. При проведении пробы с локальным охлаждением кожи отмечалось изменение кинетики реакции. Редукция кровотока составила 75 % (ЛПС 50 мг/кг) и 51 % (ЛПС 10 мг/кг), статистически значимо отличаясь от контрольных групп. При этом во всех группах с введением ЛПС отсутствовал классический феномен «холодовой вазодилатации», наблюдаемый у контрольных крыс. Максимальная перфузия после восстановления кровотока у самок достигалась в 3 раза быстрее, чем у самцов (ЛПС 10 мг/кг). Заключение. При экспериментальной ЛПС-индуцированной эндотоксинемии выявлено снижение перфузии кожи, имеющее дозозависимый характер. Получены новые данные об отсутствии выраженной «холодовой вазодилатации» при локальной контактной гипотермии. Результаты исследования свидетельствуют о нарушении механизмов нейрогенной вазоконстрикции и эндотелийзависимой вазодилатации, отражающем системные расстройства регуляции микроциркуляции. При этом у самок прослеживалась более положительная динамика восстановления кровотока в пробе с локальным охлаждением кожи, свидетельствующая о бóльшем функциональном резерве и более эффективном механизме ауторегуляции системы микроциркуляции крови. Функциональная проба с локальным контактным охлаждением кожи высокоинформативна для оценки реактивности сосудов и сохранности механизма ауторегуляции микроциркуляции при моделировании эндогенной интоксикации

1. Roved J, Westerdahl H, Hasselquist D. Sex differences in immune responses: Hormonal effects, antagonistic selection, and evolutionary consequences. Horm Behav. 2017;88:95- 105. Doi: 10.1016/j.yhbeh.2016.11.017.

2. Lakbar I, Luque-Paz D, Mege J-L, Einav S, Leone M. COVID-19 gender susceptibility and outcomes: A systematic review. PLoS ONE. 2020;15(11):e0241827. Doi: 10.1371/journal.pone.0241827.

3. Thompson K, Hammond N, Bailey M, Darvall J, Low G, McGloughlin S, Modra L, Pilcher D. Sex differences in longterm survival after intensive care unit treatment for sepsis: A cohort study. PLoS One. 2023;18(2):e0281939. Doi: 10.1371/journal.pone.0281939.

4. Gubbels Bupp MR, Jorgensen TN. Androgen-Induced Immunosuppression. Front Immunol. 2018;9:794. Doi: 10.3389/fimmu.2018.00794.

5. Marcolini EG, Albrecht JS, Sethuraman KN, Napolitano LM. Gender Disparities in Trauma Care: How Sex Determines Treatment, Behavior, and Outcome. Anesthesiol Clin. 2019;37(1):107-117. Doi: 10.1016/j.anclin.2018.09.007.

6. López-Mestanza C, Andaluz-Ojeda D, Gómez-López JR, Bermejo-Martín JF. Clinical factors influencing mortality risk in hospitalacquired sepsis. J Hosp Infect. 2018;98(2):194-201. Doi: 10.1016/j.jhin.2017.08.022.

7. Lakbar I, Munoz M, Pauly V, Orleans V, Fabre C, Fond G, Vincent J-L, Boyer L, Leone M. Septic shock: incidence, mortality and hospital readmission rates in French intensive care units from 2014 to 2018. Anaesth Crit Care Pain Med. 2022;41(3):101082. Doi: 10.1016/j.accpm.2022.101082.

8. Lakbar I, Einav S, Lalevée N, Martin-Loeches I, Pastene B, Leone M. Interactions between Gender and Sepsis-Implications for the Future. Microorganisms. 2023;11(3):746. Doi: 10.3390/microorganisms11030746.

9. Ko RE, Kang D, Cho J, Na SJ, Chung CR, Lim SY, Lee YJ, Park S, Oh DK, Lee SY, Park MH, Lee H, Lim CM, Suh GY; Korean Sepsis Alliance (KSA) investigators. Influence of gender on age-associated in-hospital mortality in patients with sepsis and septic shock: a prospective nationwide multicenter cohort study. Crit Care. 2023;27(1):229. Doi: 10.1186/s13054-023-04515-5.

10. Shin YJ, Ki M, Foxman B. Epidemiology of neonatal sepsis in South Korea. Pediatr Int. 2009;51(2):225-232. Doi: 10.1111/j.1442-200X.2008.02685.x.

11. O’Brien Z, Cass A, Cole L, Finfer S, Gallagher M, McArthur C, McGuiness S, Myburgh J, Bellomo R, Mårtensson J; RENAL Study Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Clinical Trials Group. Sex and mortality in septic severe acute kidney injury. J Crit Care. 2019;49:70-76. Doi: 10.1016/j.jcrc.2018.10.017.

12. Vrachnis N, Zygouris D, Iliodromiti Z, Daniilidis A, Valsamakis G, Kalantaridou S. Probing the impact of sex steroids and menopause-related sex steroid deprivation on modulation of immune senescence. Maturitas. 2014;78(3):174-178. Doi: 10.1016/j.maturitas.2014.04.014.

13. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche J-D, Coopersmith CM, Hotchkiss R S, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, Poll T, Vincent J-L, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810. Doi: 10.1001/jama.2016.0287.

14. Zhang MQ, Macala KF, Fox-Robichaud A, Mendelson AA, Lalu MM. Sepsis Canada National Preclinical Sepsis Platform. Sex- and Gender-Dependent Differences in Clinical and Preclinical Sepsis. Shock. 2021;56(2):178-187. Doi: 10.1097/SHK.0000000000001717.

15. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия: гемостаз и общая патология. ‒ Москва: «Наука», 2021. – 184 с.

16. Калашникова С.А., Полякова Л.В. Использование бактериального липополисахарида для моделирования патологических процессов в медико-биологических исследованиях // Вестн. новых мед. технол. – 2017. – Т. 24, № 2. – С. 209–219. Doi: 10.12737/article_5947d50a4ddf68.91843258.

17. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в физиологиии и патологии человека // Бюлл. Оренбургского науч. центра УрО РАН. – 2012. – № 3. – С. 1–6.

18. Вишневская О.Н., Рыбальченко О.В., Ларионова И.В. и др. Сравнительный анализ плотных контактов эпителия тощей кишки крыс при действии липополисахарида и холерного токсина // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2016. – № 2. – С. 3–9.

19. Wei L, Yang J, He X Mo G, Hong J, Yan X, Lin D, Lai R. Structure and function of a potent lipopolysaccharide-binding antimicrobial and anti-inflammatory peptide. J Med Chem. 2013;56(9):3546-3556. Doi: 10.1021/jm4004158.

20. Park BSL, Lee JO. Recognition of lipopolysaccharide pattern by TLR4 complexes. Exp Mol Med. 2013;45(12):e66. Doi: 10.1038/emm.2013.97.

21. Wei L, Yang J, He X, Mo G, Hong J, Yan X, Lin D, Lai R. Structure and function of a potent lipopolysaccharide-binding antimicrobial and anti-inflammatory peptide. J Med Chem. 2013;56(9):3546-3556. Doi: 10.1021/jm4004158.

22. Половые и возрастные различия системной воспалительной реакции при экспериментальной эндотоксинемии / Косырева А.М., Макарова О.В., Михайлова Л.П., Кактурский Л.В. // Иммунология. – 2019. – Т. 40, № 3. – С. 28–40. Doi: 10.24411/0206-4952-2019-13004.

23. Мишнёв О.Д., Туманова У.Н., Щеголев А.И. Патология печени при сепсисе // Междунар. журн. прикладных и фундамент. исслед. – 2017. – № 8. – С. 267–271.

24. Assinger A, Schrottmaier WC, Salzmann M, Rayes J. Platelets in Sepsis: An Update on Experimental Models and Clinical Data. Front Immunol. 2019;10:1687. Doi: 10.3389/fimmu.2019.01687.

25. Mai SHC, Sharma N, Kwong AC, Dwivedi DJ, Khan M, Grin PM, Fox-Robichaud AE, Liaw PC. Body temperature and mouse scoring systems as surrogate markers of death in cecal ligation and puncture sepsis. Intensive Care Med Exp. 2018;6(1):20. Doi: 10.1186/s40635-018-0184-3.

26. Murando F, Peloso A, Cobianchi L. Experimental abdominal sepsis: sticking to an awkward but still useful translational model. Mediators Inflamm. 2019;8971036:1-8. Doi: 10.1155/2019/8971036.

27. MengQi Zh, Fergusson DA, Sharma R, Khoo C, Mendelson A A, McDonald B, Macala KF, Sharma N, Gill SE, Fiest KM, Lehmann C, Shorr R, Jahandideh F, Bourque SL, Liaw PC, Fox-Robichaud A, Lalu MM. Canadian Critical Care Translational Biology Group, the Sepsis Canada National Preclinical Sepsis Platform. Sex-based analysis of treatment responses in animal models of sepsis: a preclinical systematic review protocol. Syst Rev. 2023;12(1):50. Doi: 10.1186/s13643-023-02189-2.

28. Sharma N, Chwastek D, Dwivedi DJ, Schlechte J, Yu IL, McDonald B, Arora J, Cani E, Eng M, Engelberts D, Kuhar E, Medeiros SK, Bourque SL, Cepinskas G, Gill SE, Jahandideh F, Macala KF, Panahi S, Pape C, Sontag D, Sunohara-Neilson J, Fergusson DA, Fox-Robichaud AE, Liaw PC, Lalu MM, Mendelson AA; National Preclinical Sepsis Platform, Sepsis Canada. Development and characterization of a fecal-induced peritonitis model of murine sepsis: results from a multi-laboratory study and iterative modification of experimental conditions. Intensive Care Med Exp. 2023;11(1):45. Doi: 10.1186/s40635-023-00533-3.

29. Пугач В.А., Тюнин М.А., Ильинский Н.С. и др. Экспериментальная модель прямого острого повреждения легких у крыс, вызванного интратрахеальным введением липополисахарида Salmonella enterica // Биомедицина. – 2021. – Т. 17, № 3. – С. 84–89. Doi: 10.33647/2074-5982-17-3-84-89.

30. Пугач В.А., Чефу С.Г., Тюнин М.А и др. Экспериментальная оценка показателей капиллярного кровотока, гемореологии и гемостаза на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2023. – Т. 22, № 3. – С. 86–95. Doi: 10.24884/1682-6655-2023-22-3-86-95.

31. Чхаидзе И.З. Гендерные особенности реактивности сосудов микроциркуляторного русла кожи крыс по данным лазерной допплеровской флоуметрии // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2022. – Т. 21, № 4. – С. 58–66. Doi: 10.24884/1682-6655-2022-21-4-58-66.

32. Shepherd JT, Rusch NJ, Vanhoutte PM. Effect of cold on the blood vessel wall. Gen Pharmacol. 1983;14(1):61-64. Doi: 10.1016/0306-3623(83)90064-2.

33. Johnson JM, Minson CT, Kellogg DLJ. Cutaneous Vasodilator and Vasoconstrictor Mechanisms in Temperature Regulation. Compr Physiology. 2014;4(1):33-89. Doi: 10.1002/cphy.c130015.

34. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови : руководство для врачей. – М.: Медицина, 2005. – 256 с.

35. Воловик М.Г., Долгов И.М., Хрипковский Д.Н. Функ­циональные пробы в медицинском тепловидении. – М.: Дигносис, 2023. – 130 с.

36. Hodges GJ, Zhao K, Kosiba WA, Johnson JM. The involvement of nitric oxide in the cutaneous vasoconstrictor response to local cooling in humans. J Physiol. 2006; 574(Pt 3):849-857. Doi: 10.1113/jphysiol.2006.109884.

37. Райгородская Т.Г., Анисимов А.И. Исследование реакции сосудов кистей рук на непрямое охлаждение // Физиол. человека. – 1996. – Т. 22, № 1. – С. 138–139. [Raigorodskaia TG, Anisimov AI. Issledovanie reaktcii sosudov kistei ruk na nepriamoe okhlazhdenie. Fiziologiya cheloveka. 1996;22(1):138-139. (in Russ.).

38. LeBlanc J. Factors Affecting Cold Acclimation and Thermogenesis in Man. Med Sci Sports Exerc. 1988;20(5 Suppl):S193-S196. Doi: 10.1249/00005768-198810001- 00018.

39. Патогенетические аспекты кардиоваскулярных эффектов эстрогенов / Шишкин А.Н., Худякова Н.В., Пчелин И.Ю., Иванов Н.В. // Артер. гипертензия. – 2015. – Т. 21, № 4. – С. 349–355. Doi: 10.18705/1607-419X-2015-21-4.

40. Murphy AJ, Guyre PM, Pioli PA. Estradiol suppresses NF-kappa B activation through coordinated regulation of let 7a and miR 125b in primary human macrophages. J Immunol. 2010;184(9):5029-5037. Doi: 10.4049/jimmunol.0903463.

41. Biswas DK, Singh S, Shi Q, Pardee AB, Iglehart JD. Crossroads of estrogen receptor and NF-kappaB signaling. Sci STKE. 2005;2005(288):pe27. Doi: 10.1126/stke.2882005pe27.

42. Tsutsumi S, Zhang X, Takata K, Takahashi K, Karas RH, Kurachi H, Mendelsohn ME. Differential regulation of the inducible nitric oxide synthase gene by estrogen receptors 1 and 2. J Endocrinol. 2008;199(2):267-273. Doi: 10.1677/JOE-07-0292.

43. Di Florio DN, Sin J, Coronado MJ, Atwal PS, Fairweather D. Sex differences in inflammation, redox biology, mitochondria and autoimmunity. Redox Biol. 2020;31:101482. Doi: 10.1016/j.redox.2020.101482.

44. Косырева А.М., Макарова О.В. Половые различия морфофункциональных изменений иммунной системы у крыс Вистар разных возрастных групп при экспериментальной эндотоксинемии // Человек и его здоровье. – 2020. – № 2. – С. 65–73. Doi: 10.21626/vestnik/2020-2/09.

45. Erikoğlu M, Sahin M, Ozer S, Avunduk MC. Effects of gender on the severity of sepsis. Surg Today. 2005;35(6):467- 472. Doi: 10.1007/s00595-004-2958-3.

46. Koch A, Meesters MI, Scheller B, Boer C et al. Systemic endotoxin activity correlates with clot formation: an observational study in patients with early systemic inflammation and sepsis. Crit Care. 2013;17(5):R198. Doi: 10.1186/cc12892.