Влияние препарата Нотромбел на системную гемодинамику и толерантность к тромбину в эксперименте

Цель исследования - изучение влияния интрагастрального введения препарата Нотромбел, одного из представителей нового класса соединений - N,N'-замещенных пиперазинов - на системную гемодинамику и толерантность к тромбину. Материал и методы исследования. На крысах-самцах линии Вистар изучали влияние курсового 14-кратного интрагастрального введения Нотромбела (0,01 мМ/кг) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (0,01 мМ/кг) на риск спонтанных кровоизлияний и толерантность к тромбину (внутривенное болюсное введение тромбина в дозе 50 ед. NIH/кг). Количество циркулирующих тромбоцитов определяли до и через 5 мин после введения тромбина. Концентрацию фибриногена через 30 мин определяли гравиметрическим методом по Р. А. Рутбергу. Результаты исследования. При курсовом применении Нотромбела и АСК спонтанных кровоизлияний и повышенной кровоточивости не наблюдалось. Показатели АД и ЧСС не отличались от таковых у контрольных животных. После введения тромбина у всех экспериментальных животных развивалась тромбоцитопения и гипофибриногенемия. Выраженность гипофибриногенемии после введения тромбина у крыс, получавших Нотромбел (0,01 мМ/кг) и АСК (0,01 мМ/кг), была значимо меньше, чем в контроле. Различий между животными, получавшими Нотромбел и АСК, не выявлено. Заключение. Нотромбел (0,01 мМ/кг), так же, как и АСК (0,01 мМ/кг), при курсовом двухнедельном интрагастральном ведении не вызывал спонтанных кровоизлияний и не оказывал негативного влияния на системную гемодинамику. Нотромбел, как и АСК, повышал толерантность к тромбину. Эти данные расширяют представления об антитромботическом действии Нотромбела.

Нотромбел, ацетилсалициловая кислота, системная гемодинамика, тромбин, коагулопатия потребления, тромбоциты, фибриноген, Notrombel, acetylsalicylic acid, systemic hemodynamics, thrombin, consumptive coagulopathy, platelets, fibrinogen

1. Баркаган З. С., Костюченко Г. И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Сибирский научный медицинский журнал. - 2006. - Т. 26. - № 2. - С. 132-138.

2. Васина Е. Ю., Чефу С. Г., Петрищев Н. Н., Весёлкина О. С. Влияние препарата Нотромбел на процесс фотоиндуцированного тромбообразования // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 70-75.

3. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние новых соединений, N,N’-замещенных пиперазинов, на тромбин-индуцированную активацию тромбоцитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - № 8. - С. 28-33.

4. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние препарата Нотромбел на экспрессию мембранного комплекса GPIb-IX-V тромбоцитами, активированными тромбином // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2016. - Т. 102. - № 5. - С. 590-596.

5. Веселкина О. С., Петрищев Н. Н., Васина Л. В. и др. Влияние препарата Нотромбел на тромбин-индуцированное образование тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2017. - Т. 103. - № 3. - С. 318-326.

6. Веселкина О. С., Соловцова И. Л., Петрищев Н. Н. и др. Влияние М,N-замещенных пиперазинов на цитолиз // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 11. - С. 25-31.

7. Духанин А. С., Шимановский Н. Л. Современные тенденции в применении антитромбоцитарных препаратов для профилактики атеротромботических событий // Международный медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 88-94.

8. Кулешова Э. В., Дорофейков В. В., Вавилова А. В. и др. Резистентность к аспирину у больных ИБС по данным импедансной агрегатометрии // Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. - 2010. - № 5. - С. 49-54.

9. Лишневская В. Ю. Сегодняшний день антитромбоцитарной терапии // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 2. - С. 23-36.

10. Панченко Е. П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия // Атеротромбоз. - 2008. - № 1. - С. 22-26.

11. Веселкина О. С., Викторов Н. Б., Петрищев Н. Н., Поплавская Ю. В. Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, аникоагулянтной и вазодилататорний активностью, N,N’-замещенные пиперазины и способ их получения. Патент РФ на изобретение № 2469029 от 10.12.2012. Бюл. № 34. Доступно по: http://www.freepatent.ru/images/patents/146/2469029/patent-2469029.pdf. Ссылка активна на 18.11.2017.

12. Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Копатько С. А., Веселкина О. С. Скрининговое исследование антиагрегантных свойств N,N,-замещенных пиперазинов // Сборник тезисов докладов III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 16-18 мая 2012 г. - Тюмень, 2012. - С. 186-187.

13. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / И. В. Белозерцева, О. А. Драволина, М. А. Тур; под ред. Э. Э. Звартау. - СПб.: СПбГМУ, 2014. - 80 с.

14. Сулкарнаева Г. А., Согрин Э. Н., Бышевский А. Ш., Шаповалов П. Я. Методика количественного определения толерантности животных к тромбину // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 5 - С. 70-71.

15. Angiolillo D. J. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol. 2009; 103(3 Suppl): 27A-34A.

16. DiMinno G., Silver M.J. Mouse Antithrombotic Assay: A Simple Methodfor the Evaluation of Antithrombotic Agents in vivo. Potentiation of Antithrombotic Activity be Ethyl Alcohol. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 225(1): 57-60.

17. Erhart S., Beer J. H., Reinhart W. H. Influence of Aspirin on Platelet Count and Volume in Humans. Acta Haematol. 1999; 101: 140-144.

18. Ferreiro J. L., Angiolillo D. J. New Directions in Antiplatelet Therapy. Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: 433-445. https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.111.966176.

19. Furuno T., Yamasaki F., Yokoyama T., Sato K., Sato T., Doi Y., Sugiura T. Effects of various doses of aspirin on platelet activity and endothelial function. Heart. Vessels. 2011;(3): 267-73. doi: 10.1007/s00380-010-0054-8.

20. Garcia-Szabo R., Kern D. F., Malik A. B. Pulmonary vascular response to thrombin: effects of thromboxane synthetase inhibition with OKY-046 and OKY-1581. Prostaglandins. 1984; 28(6): 851-66.

21. Kaplan J. E., Malik A. B. Thrombin-induced intravascular coagulation: role in vascular injury. // Semin Thromb Hemost. 1987; 13(4): 398-415.

22. Ku D. D., Zaleski J. K. Receptor mechanism of thrombin-induced endothelium-dependent and endothelium-independent coronary vascular effects in dogs. // J Cardiovasc Pharmacol. 1993; 22(4): 609-616.

23. Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2013; 369(9): 883-884. doi: 10.1056/NEJMc1307806.

24. Patrick W. L., Patel C., Guddeti R., Narayan A., Maddaleni M., Kumar S., Dolma K., Serla V. V., Sangha M., Govindavarjhulla A., Saddala P., Singh P., Halaby R., Gibson C. M. Is there a need for «triple therapy»? Role of anticoagulation with dual antiplatelet therapy in acute coronary syndromes (ATLAS Study & TRAP Study). Curr Cardiol Rep. 2013; 15(10): 411. doi: 10.1007/s11886-013-0411-1.

25. Taubert D., Berkels R., Grosser N., Schrцder H., Grbndemann D., Schцmig E. Aspirin induces nitric oxide release from vascular endothelium: a novel mechanism of action. Br. J. Pharmacol. 143(1): 159-165. 2004. DOI:10.1038/sj.bjp.0705907.

26. Tesfamariam B., Allen G. T., Normandin D., Antonaccio M. J. Involvement of the «tethered ligand» receptor in thrombin-induced endothelium-mediated relaxations. // Am J Physiol. 1993; 265(5 Pt 2): H1744-9.