Эффект ингибитора фосфодиэстеразы-5 на микроциркуляцию и гемодинамику легкого.
Аннотация
Поиск путей лечения легочной гипертензии - актуальная проблема наших дней. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) обладают селективным вазоплегическим свойством в отношении легочной ткани. Однако прямой эффект ингибиторов ФДЭ-5 на альвеолярную микроциркуляцию до сих пор не изучен. Целью данной работы являлось изучение in vivo эффекта ингибитора ФДЭ-5 на легочную гемодинамику и микроциркуляцию на модели крупного животного.
7 свиньям (весом 30 кг) была выполнена срединная стернотомия. Легочная микроциркуляция оценивалась при помощи ортогонально поляризованного интровитального видеомикроскопа CytoscanTM (OPS imaging). Протокол острого эксперимента длительностью 30 минут предусматривал оценку параметров гемодинамики и микроциркуляции до введения препарата (BL) и после введения 0,15 мг/кг водного раствора ингибитора ФДЭ-5 непосредственно в легочный ствол.
В ответ на введение ингибитора ФДЭ-5 был отмечен эпизод снижения системного давления и давления в легочной артерии (18±0,9 с BL 21,5±0,8 мм рт. ст., р<0,05) с тенденцией к компенсаторному восстановлению параметров. Легочно-сосудистое сопротивление достоверно понизилось с 10-й минуты эксперимента (136,0±13,8 с BL 172,8±16,9 в дин*с*см-5, р<0,05). Достоверно увеличилось количество капилляров с диаметром меньше 9 мкм (67,0 % с BL 88,1 % к общему количеству, р<0,001). Суммарная длина капилляров на одну альвеолу увеличилась в 2 раза (486,3 мкм с BL 240,8 мкм, р<0,001). Отмечено увеличение диаметра альвеол (91,2 мкм с BL 85,1 мкм, р<0,05). Индекс капиллярного кровотока увеличился (249,2 мкм/мкм2 с BL до 515,0 мкм/мкм2 р<0,001). Скорость движения эритроцитов снизилась (245,5±63,5 с BL 205,7±74,3 мкм/с, р<0,001).
Был впервые продемонстрирован эффект ингибитора ФДЭ-5 на микроциркуляцию легочно ткани in vivo. Изменения микроциркуляции капиллярной сети альвеол позволяют выдвинуть гипотезу о том, что ингибитор ФДЭ-5 вызывает тотальную релаксацию прекапиллярных сфинктеров, тем самым качественно меняя кровообращение на уровне капиллярной сети альвеол, и объясняет причину снижения легочно-сосудистого сопротивления. Интравитальная, ортагонально поляризованная микроскопия (OPS imaging) является эффективной методикой оценки микроциркуляции in vivo, ее потенциальные возможности требуют дальнейшего изучения.
7 свиньям (весом 30 кг) была выполнена срединная стернотомия. Легочная микроциркуляция оценивалась при помощи ортогонально поляризованного интровитального видеомикроскопа CytoscanTM (OPS imaging). Протокол острого эксперимента длительностью 30 минут предусматривал оценку параметров гемодинамики и микроциркуляции до введения препарата (BL) и после введения 0,15 мг/кг водного раствора ингибитора ФДЭ-5 непосредственно в легочный ствол.
В ответ на введение ингибитора ФДЭ-5 был отмечен эпизод снижения системного давления и давления в легочной артерии (18±0,9 с BL 21,5±0,8 мм рт. ст., р<0,05) с тенденцией к компенсаторному восстановлению параметров. Легочно-сосудистое сопротивление достоверно понизилось с 10-й минуты эксперимента (136,0±13,8 с BL 172,8±16,9 в дин*с*см-5, р<0,05). Достоверно увеличилось количество капилляров с диаметром меньше 9 мкм (67,0 % с BL 88,1 % к общему количеству, р<0,001). Суммарная длина капилляров на одну альвеолу увеличилась в 2 раза (486,3 мкм с BL 240,8 мкм, р<0,001). Отмечено увеличение диаметра альвеол (91,2 мкм с BL 85,1 мкм, р<0,05). Индекс капиллярного кровотока увеличился (249,2 мкм/мкм2 с BL до 515,0 мкм/мкм2 р<0,001). Скорость движения эритроцитов снизилась (245,5±63,5 с BL 205,7±74,3 мкм/с, р<0,001).
Был впервые продемонстрирован эффект ингибитора ФДЭ-5 на микроциркуляцию легочно ткани in vivo. Изменения микроциркуляции капиллярной сети альвеол позволяют выдвинуть гипотезу о том, что ингибитор ФДЭ-5 вызывает тотальную релаксацию прекапиллярных сфинктеров, тем самым качественно меняя кровообращение на уровне капиллярной сети альвеол, и объясняет причину снижения легочно-сосудистого сопротивления. Интравитальная, ортагонально поляризованная микроскопия (OPS imaging) является эффективной методикой оценки микроциркуляции in vivo, ее потенциальные возможности требуют дальнейшего изучения.
Об авторах
В. Е. Милехин
Санкт-Петебургский государственный университет
Россия
Россия
Н. . Пизанис
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Россия
Россия
М. . Камлер
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Россия
Россия
А. С. Петров
Санкт-Петебургский государственный университет
Россия
Россия
Х. . Якоб
West German Heart Center Essen, University Hospital Essen
Россия
Россия
П. К. Яблонский
Санкт-Петебургский государственный университет
Россия
Россия
Список литературы
1. Archer, S. L. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin-sensitive K channel by cGMP-dependent protein kinase / S. L. Archer [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - № 92. - Р 7583-7587.
2. Badesch, D. B. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension / D. B. Badesch [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - № 54 (Suppl). - Р. S55 - S66.
3. Baumgartner, W. A. Jr. Heterogeneous capillary recruitment among adjoing alveoli / W. A. Jr. Baumgartner // J. Appl. Physiol. - 2003. - № 95. - Р. 469-476.
4. C. Hsia, C. Red cell distortion and conceptual basis of diffusing capacity estimates: finite element analysis / C. Hsia, C. Chuong, R. Johnson // Journal of Applied Physiology. -1997. - Vol. 83. - № 4. - Р. 1397-1404.
5. Cape, R. L. Distribution of pulmonary capillary transit times in recruited networks / R. L. Capen [et al] // J. Appl. Physiol. - 1990. - № 69. - Р. 473-478.
6. Fesler, P. Effects of sildenafil on hypoxic pulmonary vascular function in dogs / P. Fesler [et al] // J. Appl. Physiol. - 2006. - № 101. - Р. 1085-1090.
7. Fukumoto, Y. Recent progress in the treatment of pulmonary arterial hypertension: Expectation for rho-kinase inhibitors / Y. Fukumoto, S. Tawara, H. Shimokawa // Tohoku J. Exp. Med. - 2007. - № 211. - Р. 309-320.
8. Galie, N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension / N. Galie [et al] // Eur. Heart J. - 2009. - № 30. - Р. 2493-2537.
9. Ghofrani, H. A. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study / H. A. Ghofrani [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 44. - Р. 1488-1496.
10. Groner, W. Orthogonal polarization spectral imaging: a new method for study of the microcirculation / W. Groner [et al] // Nat. Med. - 1999. - № 5 (10). - Р. 1209-1212.
11. Guntheroth, W. G. Pulmonary microcirculation: tubules rather than sheet and post / W. G. Guntheroth, D. L. Lutchel, I. Kawabori // J. Appl. Physiol. - 1982. - № 53. - Р. 510-515.
12. Hanson, W. L. Site of recruitment in the pulmonary microcirculation / W. L. Hanson [et al] // J. Appl. Physiol. - 1988. - № 66. - Р. 2079-2083.
13. Harris, A. G. The Cytoscan Model E-II, a new reflectance microscope for intravital microscopy: comparison with the standard fluorescence method / A. G. Harris [et al] // J. Vasc. Res. - 2000. - № 37 (6). - Р. 469-476.
14. Humbert, M. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension / M. Humbert // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 43 (Suppl S). - Р. 13S-24S.
15. Humpl, T. Beneficial Effect of Oral Sildenafil Therapy on Childhood Pulmonary Arterial Hypertension / T. Humpl [et al]// Circulation. - 2005. - № 111. - Р. 3274-3280.
16. Jaryszak, E. M. Measuring the response time of pulmonary capillary recruitment to sudden flow changes / E. M. Jaryszak // J. Appl. Physiol. - 2000. - № 89. - Р. 1233-1238.
17. Kapanci, Y. «Contractile interstitial cells» in pulmonary alveolar septa: a possible regulator ofventillation/ perfusion ratio / Y. Kapanci [et al] // The Journal of cell biology. 1974; 60: 375-392.
18. Lee, K. C. Administration of a low dose of sildenafil for 1 week decreases intrahepatic resistance in rats with biliary cirrhosis: the role of NO bioavailability / K. C. Lee [et al] // Clin. Sci. (Lond.). - 2010. - № 119 (1). - Р. 45-55.
19. Lindert, J. OPS Imaging of human microcirculation: A short technical report / J. Lindert [et al] // J. Vasc. Res. - 2002. - № 39. - Р. 368-372.
20. Michelakis, E. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension / E. Michelakis [et al] // Circulation. - 2002. - № 105. - Р. 2398-2403.
21. Michelakis, E. D. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension / E. D. Michelakis [et al] // Circulation. - 2003. - № 108. - Р. 2066 -2069.
22. Miura, Y. Identification of new prognostic factors of pulmonary hypertension / Y. Miura [et al] // Circ. J. - 2010. - № 74. - Р. 1965-1971.
23. Park, J. W. Sildenafil improves cutaneous microcirculation in patients with coronary artery disease: a monocentric, prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized cross-over study / J. W. Park [et al] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2004. - № 31 (3). - Р. 173-183.
24. Pizanis, N. PDE-5 inhibitor donor intravenous preconditioning is superior to supplementation in standard preservation solution in experimental lung transplantation / N. Pizanis [et al] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2007. - № 32 (1). - Р. 42-47.
25. Presson, R. G. Jr. Pulmonary capillaries are recruited during pulsatile flow / R. G. Jr. Presson // J. Appl. Physiol. - 2000. - № 92. - Р. 1183-1190.
26. Sebkhi, A. Phosphodiesterase Type 5 as a Target for the Treatment of Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension / A. Sebkh [et al] // Circulation. - 2003. - № 107. - Р. 3230-3235.
27. Shekerdemian, L. Intravenous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonatal pulmonary hypertension / L. Shekerdemian // Am. J. of Respiratory and Critical Care. - 2002. - № 165. - Р. 1098-1103.
28. Short, A. C. Pulmonary capillary diameters and recruitment characteristics in subpleural and interior networks / A. C. Short [et al] // J. Appl. Physiol. - 1996. - № 80. - Р 1568-1573.
29. Simonneau, G. Updated clinical classification of pulmonary hypertension / G. Simonneau [et al] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - № 54 (Suppl). - Р. S43-S54.
30. Slaaf, D. W. A versatile incident illuminator for intravital microscopy /D. W. Slaaf [et al] // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1987. - № 6 (4). - Р. 391-397.
31. Wilkins, M. R. Sildenafil versus endothelin receptor antagonist for pulmonary hypertension (SERAPH) study / M. R. Wilkins [et al] //Am. J. of Respiratory and Critical Care. - 2005. - № 171. - Р. 1292-1298.
32. Zhao, L. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension / L. Zhao // Circulation. - 2001. - № 104. - Р. 424- 428.
33. Zhao, L. Beneficial effects of phosphodiesterase 5 inhibition in pulmonary hypertension are influenced by natriuretic Peptide activity / L. Zhao [et al] // Circulation. - 2001. - № 107 (2). - Р. 234-237.
Рецензия
Для цитирования:
Милехин В.Е., Пизанис Н..., Камлер М..., Петров А.С., Якоб Х..., Яблонский П.К. Эффект ингибитора фосфодиэстеразы-5 на микроциркуляцию и гемодинамику легкого. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2011;10(3):80-88. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2011-10-3-80-88
Просмотров: 240
Послать статью по эл. почте 
