Роль метформина в профилактике диабетической нефропатии при экспериментальном сахарном диабете 2 типа

Введение и цель исследования. Результаты ряда основополагающих для диабетологии исследований отчетливо продемонстрировали положительное влияние терапии метформином на риск макрососудистой патологии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Тем не менее, влияние метформина на развитие и прогрессирование одного из наиболее серьезных микрососудистых осложнений заболевания - диабетической нефропатии - не является столь однозначным и требует проведения исследований в этой области. Цель работы. В хроническом эксперименте на модели диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа у крыс оценить влияние терапии метформином на морфофункциональное состояние почек. Материал и методы исследования. Половозрелым самцам крыс стока Wistar, подвергшимся правосторонней нефрэктомии с последующим переводом на 5 недель на высокожировое питание, через 11 недель после индукции никотинамид-стрептозотоцинового сахарного диабета 2 типа была назначена терапия метформином в дозе 300 мг/кг с питьевой водой или крахмал (группа контроля). Результаты исследования. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на сывороточный креатинин, альбуминурию и клиренс креатинина, а также на выраженность морфологических изменений клубочков по окончании исследования на 30-й неделе. Однако, по сравнению с контрольной группой крыс с диабетом отмечалась тенденция к уменьшению морфологических проявлений поражения тубулоинтерстиция, а также значимое снижение экскреции с мочой молекулы почечного повреждения-1, которая рассматривается в качестве маркера поражения канальцев при сахарном диабете. Вывод. Проведенное экспериментальное исследование продемонстрировало способность метформина ослаблять канальцевые нарушения при развитии диабетической нефропатии в условиях экспериментального сахарного диабета 2 типа, что, безусловно, требует проведения дальнейших исследований в этой области, в том числе и с участием пациентов.

метформин, почки, крыса, сахарный диабет 2 типа, диабетическая нефропатия, metformin, kidney, rat, diabetes mellitus type 2, diabetic nephropathy

1. Бабенко А.Ю., Байрашева В.К. Диабетическая нефропатия: зависит ли ренопротекция от выбора сахароснижающей терапии? // Медицинский совет. 2015. № 7. С. 32-43.

2. Байрашева В.К. Моделирование сахарного диабета и диабетической нефропатии в эксперименте // Современные проблемы науки и образования. 2015. Т. 4. С. 460(11). doi: 10.17513/spno.127-21024.

3. Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Дмитриев Ю.В. и др. Новая модель сахарного диабета 2 типа и диабетической нефропатии у крыс // Трансляционная медицина. 2016. № 3(4). С. 44-55.

4. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Ранние маркеры диабетической нефропатии // Клиническая нефрология. 2010. № 2. С. 60-65.

5. Кравчук Е.Н., Галагудза М.М. Применение метформина при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа: механизмы действия и клиническая эффективность // Сахарный диабет. 2013. № 1. С. 5-14.

6. Моргунов Л. Ю. Плейотропные эффекты метформина // Исследования и практика в медицине. 2014. Т. 1. № 1. С. 62-68.

7. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е. и др. Восстановление менструальной функции в результате терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников // Проблемы женского здоровья. 2010. Т. 5. № 3. С. 11-17.

8. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е. и др. Роль снижения массы тела и приема метформина в восстановлении менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела // Проблемы эндокринологии. 2011. Т. 57. № 2. С. 14-18.

9. Спасов А.А, Воронкова М.П., Снигур Г.Л, и др. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2 // Биомедицина. 2011. Т. 3. С. 12-18.

10. Шестакова М.В, Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. Москва: Медицинское информационное агентство, 2009. 482 с.

11. Alhaider A.A., Korashy H.M., Sayed-Ahmed M.M., et al. Metformin attenuates streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats through modulation of oxidative stress genes expression // Chem. Biol. Interact. 2011. Vol. 192. № 3. P. 233-242.

12. Bakoush O., Tencer J., Tapia J., et al. Higher urinary IgM excretion in type 2 diabetic nephropathy compared to type 1 diabetic nephropathy // Kidney Int. 2002. Vol. 61. № 1. P. 203-208.

13. Bayrasheva V.K., Grineva E.N., Babenko A.Y. et al. Nicotinamide-streptozotocin-induced type 2 diabetes in uninephrectomized high-fat-fed rats: a novel non-genetic rat model of diabetic nephropathy // Eumpean Heart Journal. 2015. Vol. 36 (suppl 1): P. 5236.

14. Ekstrom N., Schioler L., Svensson A.M., et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register // B. M. J. Open. 2012. Vol. 2. № 4. pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076.

15. Fox C.S., Matsushita K., Woodward M., et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9854. P. 1662-1673.

16. Fu W.J., Xiong S.L., Fang Y.G., et al. Urinary tubular biomarkers in short-term type 2 diabetes mellitus patients: a cross-sectional study // Endocrine. 2012. Vol. 41. № 1. P. 82-88.

17. Giunti S., Barit D., Cooper M. E. Mechanisms of diabetic nephropathy. Role of hypertension // Hypertension. Vol. 48. № 4. P. 519-526.

18. Gunaratnam L., Bonventre J.V. HIF in kidney disease and development // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. № 9. P. 1877-1887.

19. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 15. P. 1577-1589.

20. Hosohata K., Ando H., Takeshita Y., et al. Urinary TIM-1 is a sensitive biomarker for the early stage of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats // Diab. Vasc. Dis. Res. 2014. Vol. 11. № 4. P. 243-250.

21. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., et al. Metformin inhibits advanced glycation end products (A GEs)-induced renal tubular cell injury by suppressing reactive oxygen species generation via reducing receptor for AGEs (RAGE) expression // Horm. Metab. Res. 2012. Vol. 44. № 12. P. 891-895.

22. Jefferson J.A., Shankland S.J., Pichler R.H. Proteinuria in diabetic kidney disease: a mechanistic viewpoint // Kidney Int. 2008. Vol. 74. № 1. P. 22-36.

23. Jin Q., Cheng J., Liu Y., et al. Improvement of functional recovery by chronic metformin treatment is associated with enhanced alternative activation of microglia/ macrophages and increased angiogenesis and neurogenesis following experimental stroke // Brain Behav. Immun. 2014. Vol. 40. P. 131-142.

24. Kim J., Shon E., Kim C.S., et al. Renalpodocyte injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin // Exp. Diabetes Res. 2012. 2012:210821.

25. Klachko D., Whaley-Connell A. Use of metformin in patients with kidney and cardiovascular diseases // Cardiorenal Med. 2011. Vol. 1. № 2. P. 87-95.

26. Kravchuk E., Grineva E., Bairamov A., et al. The effect of metformin on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in the rat model of diabetes mellitus type II // Exp. Diabetes Res. 2011. 2011:907496.

27. Kunika K., Yamaoka T., Itakura M. Damage of charge-dependent renal tubular reabsorption causes diabetic microproteinuria // Diabetes Res. Clin. Pract. 1997. Vol. 36. № 1. P. 1-9.

28. Lachin J. M., Viberti G., Zinman B., et al. Renal function in type 2 diabetes with rosiglitazone, metformin, and glyburide monotherapy // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 6. № 5. P. 1032-1040.

29. Lemley K.V., Blouch K., Abdullah I., et al. Glomerular permselectivity at the onset of nephropathy in type 2 diabetes mellitus // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 2095-2105.

30. Mann J.F., Gerstein H.C., Yi Q.L., et al. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42. № 5. P. 936-942.

31. Manotham K., Tanaka T., Matsumoto M., et al. Transdifferentiation of cultured tubular cells induced by hypoxia // Kidney Int. 2004. Vol. 65. № 3. P. 871-880.

32. Nakagawa S., Nishihara K., Miyata H., et al. Molecular markers of tubulointerstitial fibrosis and tubular cell damage in patients with chronic kidney disease // PLoS One. 2015. Vol. 10. № 8. e0136994. doi: 10.1371/journal.pone.0136994. eCollection 2015.

33. Peterson R.G, Jackson C.V., Zimmerman K., et al. Characterization of the ZDSD rat: a translational model for the study of metabolic syndrome and type 2 diabetes // J. Diabetes Res. 2015. 2015:487816.

34. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. No 9131. P. 854-865.

35. Schainuck L., Striker G.E., Cutler R.E., et al. Structural-functional correlations in renal disease: II. The correlations //Hum. Pathol. 1970. Vol. 1. P. 631-641.

36. Sowers K.M, Habibi J., Hayden M.R. Diabetic nephropathy and tubulointerstitial fibrosis in cardiometabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // J. Cardiometab. Syndr. 2007. Vol. 2. № 2. P. 143-148.

37. Takiyama Y., Harumi T., Watanabe J., et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin a possible role of HIF-1a expression and oxygen metabolism // Diabetes. 2011. Vol. 60. № 3. P. 981-992.

38. Takiyama Y., Haneda M. Hypoxia in diabetic kidneys // Biomed. Res. Int. 2014. 2014:837421. doi: 10.1155/2014/837421.

39. Vallon V., Thomson S.C. Renal function in diabetic disease models: the tubular system in the pathophysiology of the diabetic kidney // Annu. Rev. Physiol. 2012. Vol. 74. P. 351375.

40. Zuurbier C.J., Demirci C., Koeman A., et al. Short-term hyperglycemia increases endothelial glycocalyx permeability and acutely decreases lineal density of capillaries with flowing red blood cells // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 99. P. 1471-1476.