Исследование кардиопротективных эффектов новых ингибиторов некроптоза - некросульфонамида и некростатина-1s на модели перфузии изолированного сердца у крыс

Минимизация необратимого повреждения миокарда после эпизода ишемии-реперфузии остается актуальной и до конца нерешенной проблемой. Среди множества фармакологических агентов, показавших свою эффективность в экспериментальных исследованиях, только единицы находят подтверждение своей эффективности в клинических исследованиях. В последние годы интерес исследователей прикован к механизмам развития программируемого некроза или некроптоза, имеющего молекулярные мишени для подавления. В настоящей работе нами на модели глобальной ишемии-реперфузии миокарда у крыс исследованы кардиопротективные эффекты высокоактивных и низкотоксичных ингибиторов некроптоза - некросульфонамида и некростатина-1s. Продемонстрирован инфаркт-лимитирующий эффект данных соединений, а также лучшие параметры внутрисердечной гемодинамики после эпизода глобальной ишемии-реперфузии. Данные соединения могут представлять интерес для дальнейших доклинических исследований.

кардиопротекция, ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда, некроптоз, некросульфонамид, некростатин-1s, cardioprotection, myocardial ischemia-reperfusion injury, preservation solutions

1. Минасян С.М., Галагудза М.М., Сонин Д.Л. и соавт. Методика перфузии изолированного сердца крысы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009. Т. 8. № 4. С. 54-59.

2. Дмитриев Ю.В., Минасян С.М., Васина Л.В. и соавт. Влияние ингибиторов некроптоза и аутофагии на морфофункциональное состояние миокарда при холодовой консервации донорского сердца крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159. № 6. С. 773-778.

3. Degterev A., Huang Z., Boyce M. et al. Chemical inhibitor ofnonapoptotic cell death with therapeutic potential in ischemic brain injury // Nat. Chem. Biol. 2005. Vol. 1. № 2. P. 116-119.

4. Degterev A., Hitomi J., Germscheid M. et al. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins // Nat.Chem.Biol. 2008. Vol. 4. № 5. P. 313-321.

5. Dmitriev Y., Minasian S., Demchenko E. et al. Necrostatin-5 limits infarct size in isolated rat heart // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. Abstract Supplement.

6. Dmitriev Y., Minasian S., Dracheva A. et al. Necrostatin 7 Limits Myocardial Infarct Size and Reduces Cardiac Remodeling After Permanent Coronary Occlusion in Rats // Circulation. 2014. Vol. 130. A17348.

7. Linkermann A., Green A. Necroptosis // N Engl J Med. 2014. Vol. 370. P. 455-65.

8. Oerlemans M., Liu J., Arslan F. et al. Inhibition of RIP1-dependent necrosis prevents adverse cardiac remodeling after myocardial ischemia-reperfusion in vivo // Basic Res. Cardiol. 2012. Vol. 107. P. 270.

9. Shin Y., Kim J., Yang Y. Switch for the necroptotic permeation pore // Structure. 2014. Vol. 22. № 10. P. 1374-1376.

10. Smith C., Davidson S., Lim S. et al. Necrostatin: A Potentially Novel Cardioprotective Agent? // Cardiovasc. Drugs Ther. 2007. Vol. 21. P. 227-233.

11. Sun L., Wang H., Wang Z. et al. Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase // Cell. 2012. Vol. 148. P. 213-227.

12. Wu J., Huang Z., Ren J. et al. Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis // Cell Res. 2013. Vol. 23. P. 994-1006.

13. Zhang Y., Kohler K., Xu J. et al. Inhibition of p53 after acute myocardial infarction: Reduction of apoptosis is counteracted by disturbed scar formation and cardiac rupture // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. 50. № 3. P. 471-478.

14. Zhaoa J., Jitkaewa S., Caia Z. et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis // PNAS. 2012. Vol. 109. № 14. P. 5322-5327.